常见药物与致畸.ppt

关于常见药物与致畸;一.概述;一.概述; 2.先天性畸形流行病学 20世纪60年代早期，WHO在16个国家对421781名孕妇进行各种畸形发生率的研究，畸形发生率从3.1‰到22.5 ‰，到5岁时发生率增长2倍。 ;3.妊娠期药物的使用 早期的流行病学试图区分妊娠期使用不同药物对致畸的影响，发现每个妇女使用5-9种药物 在WHO药物使用研究组的支持下，最新流行病学合作研究在22个国家评估妊娠期药物的使用。对14778名妇女的调查显示约14%的妇女未用药，用药组用药种类平均2.9种，维生素和铁剂是最常用的，其次为抗感染药，止痛药，止痛退热药，消炎药，用药比例及种类因地区不同而存在差异 另有研究： 80% 以上的孕妇可能使用处方药或非处方药 服用至少1 种药物：90%； 服用至少10种药物：4% 人均用药：种;4.近年来广为人知的药害事件 60年代新药“反应停”－ “海豹肢畸形” 沙利度胺(thalidomide???又名反应停)曾广泛用于治疗孕妇严重的早孕反应，随后发现该药有严重致畸作用，20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000 余例，其中德国6000例，日本1000例。日本科学家最新发现其靶蛋白-cerebJon(CRBN），认为致畸机制与抑制了E3泛素连接酶复合体的活性有关。目前，沙利度胺不再应用于孕妇，但依然广泛用于治疗多发性骨髓瘤、麻风病等疾病，且效果理想。;第七页，共七十二页，2022年，8月28日;孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。 乙烯雌酚(DES)事件： 60’年代，用DES预防“妊娠毒血症”的女子， 其女儿出现青春期阴道腺癌;第九页，共七十二页，2022年，8月28日;妊娠期用药的相关指导文件;二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点; 药物的代谢 高雌激素使药物排除减慢； 孕酮增多使苯妥因钠等药物羟化增快。 药物的排泄 1）妊娠早中期：肾滤过率增加50%，排泄增加，药物半衰期缩短。 2）妊娠晚期仰卧位，肾血流量减少，药物排泄减慢。 ;2.妊娠期胎儿的药代动力学特点 1). 药物在胎儿体内的吸收：胎盘。 2). 胎儿药物的分布：脑、肝较多。 3). 胎儿药物的代谢：肝；胎盘；肾上腺。 4). 胎儿药物排泄： 妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能，但肾小球滤过率低，排泄延缓。 ;三.药物在胎盘的转运;第十五页，共七十二页，2022年，8月28日;第十六页，共七十二页，2022年，8月28日;三.药物在胎盘的转运;3.药物通过胎盘的影响因素 1）药物的脂溶性（脂溶性药物转运快，离子化分子转运慢，转运快） 2）药物分子的大小（600易通过；1000难通过，大多数药物分子600 ） 3）药物的解离程度 4）与蛋白的结合力（结合力高的药物渗透性受到抑制） 5）胎盘血流量（主导因素，妊娠整个过程血流增加；主要受母体血流压力，脐带受压及药物的影响：缩血管药物） ;四.妊娠期发育变化特征;5w 心脏开始出现功能，有手足萌芽，开始形 成肾脏 6w 眼、软骨开始形成、心房室出现、肝脏开 始形成 7w 眼继续发育、耳朵、手指和舌头开始发育 9w 胚胎已具人形、头部可见眼、耳、鼻，形 成早期心脏并可以搏动、胎儿能活动、肾 开始分泌 12w 肺形态具备、鄂完全融合、胰岛和直肠出 现、骨髓开始造血、外生殖器已经发育不 能分辨性别、肌肉已具有功能心脏分为四室 ;16w 体毛出现、皮肤汗腺和皮脂腺形成、十二 指肠和 大肠固定、上颌窦发育、肺中出现弹力纤维 20w 牙釉质和牙质开始沉积、大脑联合完成、脊髓和髓鞘形成，鼻中隔完全形成 24w 开始有皮下脂肪、部分器官已发育好 --38w 脾脏典型结构形成、视网膜未曾完全形成、晶状体的血管膜出现，眼睑分开、男胎睾丸下降到阴囊;五.妊娠期用药与致畸;1.畸形儿的产生机制 氧化代谢产物机制 药物在体内经氧化代谢，这些毒性氧化代谢物结合于胚胎的核酸，增加淋巴细胞毒性并可与肝微粒体酶从而影响胚胎分化和发育。环氧化物还能通过结合影响胎儿;2.常见的致畸因素 常见的致畸因素大体可分为以下五类： 单基因源性（7.5%-20%） 染色体异常（ 5%-6% ） 多基因遗传（有环境因素的