肠道激素在肥胖与糖尿病中的作用.pptVIP

 胰多肽（PP）：PP信号通过Y受体家族介导,与Y4和Y5受体的亲和力最强。Y4受体在小脑后肢区域（postrema）高表达,输注PP后可以,提示PP可能存在中枢作用。然而这种中枢作用与食欲调控之间的关系尚不清楚。有报道显示静脉输注人工合成的人PP后,胃对固体食物的排空速度减慢。静脉输注PP后的24h内,志愿者对自助餐摄食量均有明显下降。因而PP可能是有前景的长效食欲抑制剂。胃酸调节剂：研究显示在脑内或外周给予后,啮齿类或人类均可表现为摄食减少及体重下降。其厌食作用亦可被GLP-1受体拮抗剂阻断,同时GLP-1受体敲除小鼠oxyntomodulin的厌食作用也随之消失，提示其可能通过GLP-1受体发挥作用。尽管oxyntomodulin与GLP-1受体的亲和力远比GLP-1低下,但两者在食欲抑制强度上却相当。此外,研究显示在人类静脉输注oxyntomodulin可延缓胃排空速度,引起进餐后饱食感。在抑制食欲的同时,还可增加能量消耗。提示oxyntomodulin多肽类似物可能较GLP-1类似物在肥胖治疗领域更有前景。 肠-胰岛素轴的发现促使更多人把目光投向基于肠道神经内分泌学的肥胖和糖尿病治疗。 TGR-5 TGR5主要表达在棕色脂肪组织和骨骼肌中 通过TGR5，胆汁酸能够刺激小肠中GLP-1的分泌，刺激棕色脂肪组织和骨骼肌中的能量消耗 促进肠内分泌细胞释放GLP-1 与线粒体氧化磷酸化和随之ATP/ADP比值变化引起KATP/Cav通道开放和关闭有关 G蛋白偶连受体中的GPR40，GPR119和GPR120与TGR5一起调节肠道GLP-1释放 TGR-5的作用 氧化磷酸化：电子从一个底物传递给分子氧的氧化与酶催化的由ADP和Pi生成ATP与磷酸化相偶联的过程。 通道：是一类贯穿脂质双层，中央带有亲水性孔道的膜蛋白。 促进棕色脂肪和肌肉中的能量消耗 依赖胆汁酸-TGR5-cAMP-2型脱碘酸酶（D2）的信号转导通路 胆汁酸成为联系进食与能量代谢的重要信号 TGR-5的作用 能量代谢：生理学中通常将深谷体内物质代谢过程中伴随发生的能量的释放、转移、储存和利用称为能量代谢。 肠道菌群失调 肠道栖息着大约1014数量级的微生物，主要由细菌组成，菌株种类有40000种以上，其中大部分不可培养 数量庞大的肠道菌群和宿主形成一个超级生物体，相互作用，生态共享，影响着人体的生理代谢，并为宿主提供不具备的酶和生化代谢通路 肠道菌群失调与宿主消化、营养、代谢、免疫防御等方面密切相关 免疫防御：是机体排斥外来抗原性异物的一种免疫保护功能。该功能正常时，机体可抵御病原微生物及其毒性产物的感染和损害，即抗感染免疫；异常情况下，反应过高会引起超敏反应，反应过低或缺失可发生免疫缺陷。 消化：食物中所含营养物质在消化道内被分解称可吸收的小分子的过程。 免疫：指机体事变和排除非己抗原异物，以维护内部环境平衡和稳定的生理功能。其功能包括防御、自身稳定和免疫监视三方面。 研 究 背 景 肠-胰岛素轴的发现 胃肠激素的种类和作用 基于肠道内分泌学的治疗 应 用 前 景 外科治疗 内科治疗 基于肠道内分泌学的治疗 限制型 可调节胃束带术、 袖状胃切除术等 吸收 不良型 胃转流术、胆胰分流术、 十二指肠转位术等 外科手术治疗 Mutch DM,Fuhrmann.PLoS One,2009,4(11):e7905. 吸收：食物经过消化后形成的小分子物质,以及维生素、无机盐和水通过消化道粘膜上皮细胞进入血液和淋巴的过程。 外科手术治疗 Ferchak等：前瞻性对照研究，合并肥胖症的2型糖尿病患者进行胃转流术后，不需要降糖药物并能长期保持血糖正常的例数明显高于非手术组，与糖尿病相关的并发症发生率和病死率大大降低 Dixon等：随机对照研究，手术组两年后平均BMI下降程度和糖尿病缓解率均大于传统治疗组 Lee等：随访腹腔镜下胃转流术者，合并2型糖尿病或空腹血糖受损者术后1年体重平均下降32.1%，89%以上的患者血糖恢复正常，且平稳保持5年 空腹血糖：空腹血糖是指停止饮食8-12小时以内的血糖，最多不超过14小时，空腹血糖指晚餐后即停止进食，直至第二天早上所测得的血糖。 外科手术治疗 国内最早于2004年展开此类课题研究 2009年开展胃转流手术对伴有肥胖的2型糖尿病的临床治疗 目前全国已有万余例患者实施手术，糖尿病治愈率达92.6% 以上 外科手术治疗 前肠假说——Rubino等：由于消化路径的改变，减少了食物对十二指肠和近端空肠上皮细胞的刺激，使得“胰岛素抵抗因子”如GIP等的释放减少，从而降低其刺激胰岛细