细胞分化和肿瘤课件.pptVIP

3.作用机理 组织专一性 不同的分化诱导剂只对特定细胞系产生诱导分化的作用 TPA—HL60, K562细胞分化; cAMP—CHO细胞分化 分化方向专一性 不同的分化诱导剂诱导同一细胞发生分化的方向不同或同一分化诱导剂诱导不同的细胞发生不同方向分化 HL60细胞：RA －粒系, TPA－巨噬细胞, vitD3－单核 RA：F9和PCC4细胞－壁内胚层; PCB细胞－脏内胚层 * 细胞分化基因重新启动和表达（c-fos,c-jun，HOX)，癌基因受抑制（myc, src)或抑癌基因(P53、RB)的表达； 影响肿瘤细胞周期：阻滞于G1/G0期的细胞可能是分化或将分化的细胞群体。(P21、P19等上调，cyclinA 、B、D等下调） 影响细胞信号传导机制：cAMP（PKA↑)、磷脂信号途径(PKC↑or↓)、 酪氨酸残基脱磷酸化信号（TPK↓ )、RA-RAR信号 使PML-RARa降解 可能机制 * 磷脂：含有磷酸成分的脂。分为甘油磷脂、鞘磷脂。 启动细胞分化机制的同时启动了细胞凋亡程序 影响癌细胞膜表面结构，细胞膜糖蛋白及糖脂复合物的改变—恶性表型的逆转 其他: 对细胞外基质的影响 与某些细胞酶学的变化相关 与端粒酶活性变化有关 * 糖蛋白：含有共价连接的葡萄糖残基的蛋白质。 端粒酶：一种自身携带模板的逆转录酶，由RNA和蛋白质组成，RNA组分中含有一段短的模板序列与端粒DNA的重复序列互补，而其蛋白质组分具有逆转录酶活性，以RNA为模板催化端粒DNA的合成，将其加到端粒的3′端，以维持端粒长度及功能。 端粒：线状染色体末端的DNA重复序列，是真核染色体两臂末端由特定的DNA重复序列构成的结构，使正常染色体端部间不发生融合，保证每条染色体的完整性。端粒是短的多重复的非转录序列（TTAGGG）及一些结合蛋白组成特殊结构，除了提供非转录DNA的缓冲物外，它还能保护染色体未端免于融合和退化，在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长及寿命方面具有重要作用，并与细胞凋亡、细胞转化和永生化密切相关。 第四节诱导分化治疗恶性肿瘤的临床实践 ATRA(all trans retinoic acid) AS2O3 * 第五节?????? 肿瘤诱导分化治疗面临的若干问题 * ATRA治疗的缺陷 1.维甲酸综合征（RAS):白细胞极度增多 2.维甲酸耐药性 诱导性血浆药物浓度下降 CRABP和CP450增高 MDR-1和P-gp表达增高 RARa在配体结合区的密码子发生突变 PML-RARa融合蛋白表达受阻 变异型PML-RARa的产生 * 耐药性：称抗药性，是病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学药物的敏感性降低。 变异：生命有机体在生殖过程中同种个体直接的差异。 细胞分化的确切机制如何？ 机体是如何对细胞分化实行调控的？ 哪些基因的表达对于细胞分化是必须的？ 如何发现高效低毒的分化诱导剂？ 如何实现肿瘤诱导分化治疗在实体瘤的突破？疗效评价标准？ 维甲酸耐药 * 新型诱导分化治疗药物 ①维生素拟似物：维甲酸和维生素Ｄ衍生物； ②细胞因子：粒－巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｇ－ＣＳＦ、干扰素、肿瘤坏死因子等 ③组蛋白去乙酰化酶抑制物： ADC ④ＤＮＡ甲基化酶抑制物 ：TSA ⑥化疗药物 ⑦药用植物提取物和生长调节激素 * 维生素：是维持身体健康所必需的一类有机化合物。这类物质在体内既不能是构成身体组织的原料，也不是能量的来源，而是一类调节物质，在物质代谢中起重要作用。 细胞因子：是指由免疫细胞和某些非免疫细胞经剌激而合成、分泌的一类具有生物学效应的小分子蛋白物质的总称。CK能调节白细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等，是除免疫球蛋白和补体之外的又一类免疫分子。 干扰素：因其具有干扰病毒感染和复制的能力而命名，根据来源和理化性质的差异可分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ三类。IFN-α和IFN-β主要由白细胞和成纤维细胞以及病毒感染的组织细胞产生，统称为I型干扰素，通常由病毒感染诱导产生;IFN-γ主要由活化的T细胞和NK细胞产生，称为II型干扰素，通常由抗原与有丝分裂原诱导产生。干扰素具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。 肿瘤坏死因子：是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子，分为TNF-α和TNF-β两类。前者主要