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会计学1 ↑ 葡萄糖?-细胞数量减少?-细胞肥大胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓ 葡萄糖摄取↑ 肝葡萄糖输出+?-细胞功能失调?-细胞功能失调Unger RH. Metabolism. 1974;23:581.2型糖尿病患者胰岛功能失调第1页/共37页 既往各种治疗2型糖尿病的药物葡萄糖吸收肝糖过度生成β细胞功能失调胰岛素抵抗DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.胰腺↓葡萄糖肌肉和脂肪组织 肝脏二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂胃肠道二甲双胍胰岛素胰岛素胰岛素第2页/共37页 6.2% – 正常值上限HbA1c 中位数(%)常规治疗*时间 (年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年58.56.5推荐治疗达标目标 7.0%?867.576.5023451ADOPT二甲双胍格列苯脲现有治疗难以改变患者血糖控制的逐渐恶化UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 ?美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS, n=1704第3页/共37页 以往的治疗增加体重和低血糖风险体重（kg）低血糖发生率**（%） 罗格列酮 二甲双胍 格列本脲p0.05 格列本脲 vs.罗格列酮患者报道的低血糖随机化时间（年）常规治疗（n＝411）；最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 胰岛素格列本脲二甲双胍12年中体重增加最高达8kg第4页/共37页 胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素一种由31个氨基酸组成的肽链1由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2肠促胰素家族成员 肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促胰素21. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705第5页/共37页 胰腺胃心脏大脑肝Adapted from Baggio Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57肠心血管保护功能饱腹感学习能力和保护神经系统 (动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1 L细胞分泌 GLP-1?被 DPP-4 分解第6页/共37页 GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂 (PBO)人GLP-1Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L)时间 (分)-30060120180240********输注胰高糖素 (pmol/L)-3006012018024020100时间 (分)****输注血糖 (mmol/L)151050-30060120180240 * * ** * * *时间 (分)输注270180900血糖 (mg/dL)Mean (SE); n=10; *p0.05; type 2 diabetes patients (n=10)第7页/共37页 时间(分)胰岛素反应（胰岛素， mU/L）nmol/L0.60.50.40.30.20.108060402001806012002型糖尿病患者肠促胰素效应降低对照组(n=8)2型糖尿病患者(n=14)时间(分)胰岛素反应（胰岛素， mU/L）nmol / L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120 0口服葡萄糖静脉注射葡萄糖肠促胰素效应2型糖尿病患者肠促胰素效应降低Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. Copyright ? 1986 Springer-Verlag.第8页/共37页 药理浓度的GLP-1可更好的恢复降糖作用生理水平 GLP-11(15 mM 高糖钳夹)药理水平 GLP-12(15 mM 高糖钳夹)0030609012