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基因工程纳米颗粒在EB病毒疫苗研发中的 应用概述 1 引 言 EB 病毒(Epstein-Barr Virus ，EBV)是人类至今未攻克的一大科学难题。该 病毒在人群中感染非常广泛，流行病学研究表明全球约有 90% 的成年人存在 EB 病毒感染。大多数初次感染发生在幼儿时期且无临床症状，而青少年时期的 感染往往会引发传染性单核细胞增多症。此外，成年人感染 EB 病毒可诱发多种 疾病甚至癌症，全球每年新增癌症病例中就有约 20 万病例与 EB 病毒感染直 接相关，因此 EB 病毒被世界卫生组织归为第一类致癌病毒。与 EB 病毒感染 高度相关的癌症包括鼻咽癌、胃癌、霍奇金(Hodgkin’s)淋巴瘤、伯基特(Burkitt’ s)淋巴瘤等。其中，鼻咽癌与 EB 病毒相关性最高，并且高发于我国广东、香港 等南方地区，被列为我国重点防治的十大恶性肿瘤之一。目前，全球还没有可接 种的 EB 病毒防治疫苗。而在我国，针对高发的 EB 病毒阳性鼻咽癌，主要手段 为放射性疗法同多种化疗药联合治疗，而针对晚期鼻咽癌患者的治疗手段则更为 有限。因此，开发防治 EB 病毒感染所诱发相关疾病的变革性疫苗刻不容缓。随 着合成生物学、基因工程技术的进步，各种工程化合成疫苗载体得以迅速发展， 并在 EB 病毒预防及相关肿瘤综合治疗中发挥着越来越重要的作用。 2 EB 病毒 EB 病毒主要通过唾液在鼻咽部及扁桃体传播感染，在鼻咽上皮细胞以及随 上皮组织中的血管到达 B 淋巴细胞中增殖复制或进入潜伏期。 EB 病毒基因组 主要以附加体形式 (Episomes)游离于宿主细胞的细胞核并编码约 100 个基因 。 [3] EB 病毒存在多种变异株，因此引发的相关疾病具有非常明显的地域差异。例如， 伯基特淋巴瘤高发于中非地区，霍奇金淋巴瘤高发于欧美国家，鼻咽癌高发于我 国南方地区。通过大量比对华南高发区与欧美地区及其他低发区鼻咽癌样本中 EB 病毒的全基因组捕获测序，分析鼻咽癌发生与相应 EB 病毒基因组的关系， 证实广东地区约 83% 的鼻咽癌患者感染的 EB 病毒高危亚型为 BALF2 基因 非同义变异位点 BALF2_CCT ，而并非普遍感染中国人群的 LMP1-China1 亚 株 ，该亚型在欧洲和非洲等地则极为罕见。同时，人群中不同的人类白细胞抗 [4] 原(Human Leukocyte Antigen ，HLA)等位基因型易感 EB 病毒的程度也有所 不同。通过大量比对华南地区鼻咽癌患者中的 HLA 等位基因型发现，患者体突 变形成的 HLA-A*02:07 与 HLA-B*58 等位基因是 EB 病毒的易感受体，与鼻 咽癌的低生存率也高度相关 。 [5] 由于 EB 病毒的主要宿主细胞是人类 B 细胞，感染后的 B 细胞很难正确 执行外来病毒抗原呈递的作用，从而导致机体很难通过体液免疫及经由 B 细胞 抗原提呈的下游细胞免疫来对抗病毒对宿主细胞的感染。有研究通过对鼻咽癌病 人肿瘤组织的单细胞测序发现 ，CD8 T 细胞在浸润 EB 病毒阳性的鼻咽癌组 [6-7] ＋ 织后很快转变为耗竭状态，或以一个“旁观者”的姿态，不发挥任何肿瘤杀伤功 能，这种现象是 B 细胞功能失调的良好佐证。同时 EB 病毒的感染可潜伏于记 忆 B 细胞中，这种潜伏期由于不表达任何病毒来源的蛋白，被称为潜伏 0 期。 该潜伏现象使得这类被感染的细胞很难被免疫系统监测并清除。综上不难看出， 由于