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核酸识别模式识别受体在糖尿病中的作用研究进展 据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federa-tion，IDF）的数据显示，全球糖尿病患病人数约为4.25亿人。糖尿病是心血管疾病高发病率和死亡率的主要原因之一。但糖尿病的发病机制十分复杂，包括环境因素，饮食因素，遗传因素等多方面原因。 模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs）是主要分布在先天性免疫细胞的受体，它们能识别体外微生物的保守结构称之为病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）来感应微生物的存在，也能识别体内受损细胞释放的某种因子，称之为损伤相关分子模式（Damage-as-sociated molecular pattern，DAMPs）。PRRs家族成员主要有TOLL 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD样受体（Nod-like receptors，NLRPs）、AIM2样受体（Aim2-like receptors，ALRs）、STING（Stimulator of interferon genes）和RIG-Ⅰ样受体（RIG-Ⅰ-like re-ceptors，RLRs）等。其中能够识别核酸（DNA 或RNA）的PRRs，包 括 部 分TLRs 如TLR3、TLR7、TLR8、TLR9，ALRs 如AIM2（Absent in melanoma 2）、IFI16、STING、CGAS和RLRs如RIG-Ⅰ、MDA5 等。这些受体结合相应的核酸，激活不同的信号通路，介导不同的细胞因子的产生和免疫细胞的激活，在宿主抵御病原感染和其他各种疾病包括糖尿病及其综合征的发生发展中发挥重要作用在这里，我们综述了识别核酸的PRRs 中的ALRs、STING 和RLRs 在糖尿病及其并发症中相关作用和机制的研究进展。 1 ALRs 1.1 AIM2?AIM2 是ALRs 样受体的主要成员，它位于细胞质或者细胞核内，包含HIN200 结构域和PYD 结构域，前者能结合双链DNA（dsDNA）而后者能将结合dsDNA的信号向下游分子传导［5］。在经典途径中，AIM2 和dsDNA 结合后就能诱导PYD 与衔接蛋白ASC 相互作用从而活化Caspase-1形成炎症小体［6］，使pro-IL-1β 和pro-IL-18 变成成熟的IL-1β 和IL-18及诱导细胞焦亡，从而介导各种免疫反应。 在Ⅱ型糖尿病患者血液中，循环无细胞线粒体DNA 和IL-1β 水平都比健康人高。这些来自糖尿病患者的线粒体DNA 能够诱导巨噬细胞的AIM2炎症小体激活，促进IL-1β 和IL-18 的分泌，提示线粒体DNA 激活的AIM2 炎症小体可能促进Ⅱ型糖尿病的发生［7］。 在胰岛细胞过表达胰岛素样生长因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）的经典小鼠Ⅱ型糖尿病模型中，线粒体自噬存在缺陷，释放更多的线粒体DNA，而这些DNA 能够诱导AIM2 炎症小体的激活和IL-1β 及IL-18 的分泌增加，从而恶化了糖尿病引发的心肌梗塞和心脏衰竭，提示线粒体DNA 诱导的AIM2 炎症小体激活促进糖尿病心肌病的发生［8］。另有研究发现在链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病模型中，AIM2 表达异常升高，而敲低AIM2 后，糖尿病心肌病的症状包括代谢紊乱、心肌纤维化和心肌细胞死亡等明显改善。在体外实验，对心肌细胞进行高葡萄糖处理能诱导AIM2 基因表达明显上调，而对AIM2 的敲低处理能够抑制心肌细胞的炎症小体依赖的细胞焦亡。这说明AIM2 能够通过炎症小体诱导的细胞焦亡来促进糖尿病心肌病［9］。在糖尿病肾病中，坏死细胞产生的DNA 激活巨噬细胞中的AIM2 炎症小体，促进了肾脏的损伤、纤维化和炎症反应。AIM2缺陷能够逆转肾脏损伤和炎症小体的激活，提示AIM2 通过炎症小体促进糖尿病肾病［10］。 从以上研究结果发现，线粒体DNA 或者坏死细胞产生的DNA 能够激活AIM2 炎症小体，通过促进IL-1β 及IL-18 的产生和/或细胞焦亡，介导糖尿病和糖尿病心肌病或者肾病的产生。 1.2 IFI16?IFI16 作为ALRs 家族的主要成员之一，存在于细胞质或细胞核中。具有200 个氨基酸的特征基序（Hematopoietic interferon inducible nucleus，HIN）［11］。IFI16 通过其HIN 结构域上的正电荷残基与dsDNA 糖磷酸骨架结合［12-13］，可以被认为是一种DNA 传感器。既参与包括HSV-1、HCMV和HIV-1 在内的DNA 病毒感染的先天性免疫反应［14-16］，也参与了干扰素基因途径的激活。 干扰素诱导蛋白IFI202b