医学细胞生物学教案-免疫耐受.docVIP

PAGE PAGE 2 §18 免疫耐受 一、免疫耐受 (一)概念 免疫耐受(immunological tolerance)：机体对某种抗原的特异性无应答状态(或称为负免疫应答)。 免疫细胞与抗原和平共处，相安无事。 耐受原(tolerogen)：导致耐受形成的抗原。 （二）分类 1．中枢免疫耐受（天然免疫耐受） 2．外周免疫耐受（获得性免疫耐受） 二、免疫耐受与免疫抑制的区别 免疫抑制的发生常见于免疫缺陷、免疫抑制治疗：无特异性、无记忆性；易感染，易患肿瘤。 §18-1 免疫耐受的形成及表现 一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 （一）天然免疫耐受现象 在1945年，Owen首先观察到，异卵双生小牛体内存在有不同的血型抗原，由于二者的胎盘血管融合而发生血液相互交流，形成稳定的嵌合(chimeras)状态，互移植皮肤不发生排斥反应。 （二）人工诱导免疫耐受 Medawar等（1953）将CBA系黑鼠的脾细胞注入A系白鼠的胚胎或新生鼠体内。A系鼠成长后可接受CBA系鼠的皮肤移植，但不能接受其他品系小鼠皮肤移植物，而未进行相同处理的A系鼠移植CBA系鼠的皮肤后则发生排斥反应。这一实验证实了Burnet提出的免疫耐受形成理论。 二、后天接触抗原导致的免疫耐受 1949年Telton发现用高剂量（0.5mg）肺炎球菌多糖免疫成年动物导致免疫耐受，并对适宜剂量（0.5μg）免疫产生抗体的作用产生抑制，以致随后对肺炎球菌感染常导致动物死亡。 20世纪50年代许多研究证实高剂量蛋白也能诱导免疫耐受。 1962年Dresser等发现，用去凝聚的低剂量可溶性蛋白在成年动物也可诱导出耐受，当联合应用弗氏完全佐剂时则成为免疫原。 成年动物用多糖抗原诱导的免疫耐受维持的时间比蛋白质的长，因多糖分子不易降解。 这些实验证明，成年动物也可诱导免疫耐受。 §18-2 影响免疫耐受形成的因素 免疫耐受的形成主要取决于抗原和机体两方面的因素 一、抗原方面因素 （一）抗原类型 诱导免疫耐受的容易程度（随分子量递减）：单体可溶性抗原＞多聚体的可溶性抗原＞颗粒性抗原 抗原性质：TI-Ag比TD-Ag易诱导耐受。 （二）抗原的剂量 1．T细胞和B细胞耐受特点 见图 T细胞：TD-Ag剂量过高或过低均可引起耐受。 B细胞：TD-Ag和TI-Ag仅在高剂量时引起耐受/高带耐受（high zone tolerance） 2．意义 T细胞比B细胞更易耐受，T细胞耐受可抑制TD-Ag对B细胞的活化。 （三）免疫途径 诱导耐受的容易程度：口服＞静脉注射＞腹腔＞皮内、皮下及肌肉注射 （四）抗原表位的特点 鸡卵溶菌酶（HEL）的N端氨基酸表位能诱导H-2b小鼠体内Ts细胞活化，若去掉N端3个氨基酸，则可去除抑制性表位，使Th活化（HEL的C端氨基酸表位诱导Th活化）。 能诱导Ts细胞活化的抗原表位称为耐受原表位（tolerogenic epitope） 二、机体方面因素 （一）机体发育状态 容易程度：胚胎期＞新生儿期＞成年期 （二）动物种属与品系 大、小鼠在胚胎和新生期容易诱导耐受； 兔、有蹄类及灵长类动物一般在胚胎期才能诱导免疫耐受。 §18-3 免疫耐受机制 一、中枢性免疫耐受 见表 胚胎期建立，发生于中枢免疫器官，针对自身抗原，主要克隆缺失，耐受牢固。 二、外周免疫耐受 出生后建立，主要发生于外周免疫器官，针对外来和自身抗原，主要克隆失能、抑制等作用，耐受不牢固。 （一）克隆忽视（clonal ignorance） 自身反应性T、B细胞对自身抗原未能识别、应答的状态，或称为免疫忽视（immunological ignorance）。原因： ①自身抗原浓度太低或免疫原性太弱； ②有些自身抗原不能被自身APC加工提呈； ③体内存在生理屏障，隔离免疫细胞。 若有适量自身抗原刺激克隆或是细胞，可导致自身免疫病。 （二）克隆无能（clonal anergy） 成熟T细胞对抗原的特异性应答需要双信号，缺乏协同刺激信号（第二信号）使T细胞克隆不能活化的状态。原因： ①有未成熟DC提呈抗原（协同刺激分子表达低下）； ②提呈自身抗原的组织细胞通常不表达协同刺激分子。 克隆无能细胞易凋亡、易被清除。 （三）耐受分离（split tolerance） 由于自身反应性T细胞耐受，使其辅助的自身反应性B细胞的应答性丧失（失能）。 （四）免疫隔离 免疫隔离部位：脑、眼前房、胎盘等。原因： ①生理屏障：阻止组织抗原释放到血液，阻止免疫细胞进入组织； ②抑制因子的作用：角膜上皮细胞、睾丸Sertoli细胞组成型大量表达FasL，分泌抑制性细胞因子等 （五）克隆清除或抑制 通过活化诱导的细胞死亡机制（AICD）也能使自身反应性细胞清除