医学细胞生物学教案-肿瘤免疫.docVIP

PAGE PAGE 7 §22 肿瘤免疫 恶性肿瘤概念：肿瘤是一种失去正常生长调控机制发生恶性转化的自身细胞。 基本特征： ①有细胞生长失控，可向周围组织浸润生长和向其他部位转移的特征； ②危及生命； ③难以治愈。 肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原、机体免疫功能与肿瘤发生发展和转归的相互关系，机体对肿瘤的免疫应答和肿瘤逃避免疫效应机制；以及肿瘤的免疫学诊断和免疫学防治的科学。 §22-1 肿瘤抗原 1943年Gross、1957年Prehn和Main等用化学物质甲基胆蒽（MCA）诱发肉瘤，并在近交系小鼠的移植试验中证实肿瘤存在有特异性抗原（即肿瘤特异性移植抗原：TSTA）。 肿瘤抗原的概念：细胞癌变过程中新出现的或过度表达的抗原物质。 一、肿瘤抗原产生的分子机制 目前认为有6个方面 ①肿瘤病毒感染转化的癌细胞表达的产物：肿瘤病毒的产物； ②基因突变或重排使正常蛋白质分子结构改变，如p53蛋白突变； ③糖基化等作用异常表达的产物； ④隐蔽抗原表位暴露； ⑤多种膜蛋白分子异常融合； ⑥胚胎抗原或分化抗原过度表达。 二、肿瘤抗原的分类和特征 （一）根据肿瘤抗原特异性分类： 1．肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen,TSA） （1）概念：只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原； 或称肿瘤移植抗原（tumor specific transplantation antigen TSTA）、肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen，TRA）。 （2）TSA的发现与鉴定 ①移植排斥法：用灭活的肿瘤细胞免疫同系小鼠后再移植肿瘤，被排斥说明肿瘤有TSTA。用近交系动物证实，敏感性低，弱抗原难以检出。 ②特异性CTL鉴定法：用肿瘤cDNA文库转染同基因型表达MHCⅠ类分子的靶细胞，再同该肿瘤细胞活化的CTL共同培养，仅有表达TSTA的转染细胞被CTL杀死，以此鉴定肿瘤细胞的TSTA。可用于人和动物TSTA的鉴定。 2．肿瘤相关抗原（tumor-assosiated antigen,TAA） 概念：肿瘤细胞和正常细胞都可表达，只是在癌变时其含量明显增加的抗原。 （二）根据肿瘤诱发和发生情况分类 1．化学和物理因素诱发的肿瘤抗原 化学和物理因素诱发的肿瘤是由于基因随机点突变引起的，因此肿瘤抗原常表现为个体特异性，抗原性弱；为诊断和治疗带来极大的困难。 2．病毒诱发的肿瘤抗原 人类肿瘤病毒： 原发性肝癌（HBV、HCV），卡波西肉瘤（人疱疹病毒-8），鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤（EBV），子宫颈癌（人乳头状瘤病毒/HPV、单纯疱疹病毒/HSV），成人T细胞白血病（人类嗜T细胞白血病病毒/HTLV-1，人T细胞白血病Ⅰ、Ⅱ型病毒）， 特点： 此类抗原由病毒基因编码、具有病毒的特异性，故称为肿瘤病毒相关抗原，免疫原性强，可诱导免疫应答。 3．自发肿瘤抗原 无明确诱发因素，人类大部分肿瘤属于这一类。抗原特点类似于理化因素诱导的肿瘤，部分类似于病毒诱发的肿瘤。 4．胚胎性抗原（fetal antigen）或分化抗原 胚胎抗原：胚胎期表达，出生后消失或仅存痕量，癌变时高表达。呈自身耐受，但对异种动物具有强抗原性，可制备用于诊断和判断预后的抗体。 如甲胎蛋白（AFP）：正常人血清＜20μg/L，检测AFP可早期诊断原发性肝癌、判断治疗效果和复发。 癌胚抗原（CEA)：正常人血清＜2~5μg/L，结肠癌、直肠癌、乳腺癌、胃癌时增多，早期检出率低，多用于判断疗效、预后和复发。 分化抗原：某些细胞特定分化阶段表达，正常细胞不表达，癌变时可高表达，比正常高10～100倍。如黑色素瘤高表达gp100、MARF-1等抗原成分，而正常黑色素细胞仅呈轻微表达。 §22-2 机体对肿瘤抗原的免疫应答 一、体液免疫应答 （一）激活补体溶解肿瘤细胞 （二）ADCC介导的细胞毒作用 （三）抗体的调理作用 （四）抗体封闭肿瘤细胞表面的某些受体 如抗体与转铁蛋白受体结合，抑制肿瘤生长。 （五）抗体干扰肿瘤细胞的粘附性 与肿瘤细胞表面抗原结合，可阻止肿瘤细胞粘附、生长和转移。 二、细胞免疫应答 （一）细胞毒效应：CTL杀肿瘤效应； （二）细胞因子杀肿瘤效应：TNF、IFN-γ； （三）辅助效应：激活NK细胞、巨噬细胞；增强CD8＋T细胞杀伤活性；辅助抗体产生：IFN-γ、IL-2。 三、非特异性免疫应答 （一）NK细胞：MHCⅠ分子表达降低被NK细胞识别；ADCC；分泌IFN-γ、TNF、IL-1、IL-2； （二）γδT细胞：直接杀伤瘤细胞，分泌细胞因子； （三）巨噬细胞：IFN-γ、GM-CSF和TNF活化巨噬细胞； ①提呈抗原，活化T细胞； ②吞噬杀伤肿瘤细胞； ③释放溶酶体杀伤肿瘤； ④