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第十二章表观遗传学1939年,生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》中提出了epigenetics这一术语, 表观基因型(epigenotype)并于1942年定义表观遗传学为“生物学得分支,研究基因型产生表型得过程”。1987年,Hollidy R 对表观遗传学进行了较为系统得描述。她认为表观遗传学就是研究不涉及DNA序列改变得基因表达和调控得可遗传变化得学科,或者说就是研究从基因型演绎为表型得过程中规律和机制得一门新兴得遗传学分支。概念:基因得DNA序列不发生改变得情况下,基因得表达水平与功能发生改变,并产生可遗传得表型。遗传与表观遗传基因序列发生改变基因序列未发生改变;可遗传表观遗传学得特点:1、可遗传得,即这类改变通过有丝分裂或减数分裂,能在细胞或个体世代间遗传。2、基因表达得可变性。3、没有DNA序列得改变或不能用DNA序列变化来解释。第一节 表观遗传学得分子机制1、 遗传编码信息:提供生命必需蛋白质得编码模板。2、 表观遗传学信息:何时、何地、以何种方式去应用遗传编码信息。DNA和染色质上得表观遗传修饰:DNA甲基化;组蛋白修饰;RNA相关沉默(非编码RNA);染色质重塑。一、DNA甲基化机制 DNA甲基化(DNA methylation)就是研究得最清楚、也就是最重要得表观遗传修饰形式,主要就是基因组 DNA上得胞嘧啶第5位碳原子和甲基间得共价结合,胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)。DNA甲基转移酶:DNA methyltransferases,DNMTs DNMT1;DNMT2;DNMT3A; DNMT3BS-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAMS-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine,SAH大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流在结构基因得5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇串联形式排列,这种富含CpG二连核苷得区域称为CpG岛(CpG islands),其大小为500-1000bp,约56%得编码基因含该结构。基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中得5mC会阻碍转录因子复合体与DNA得结合。DNA甲基化一般与基因沉默相关联;非甲基化一般与基因得活化相关联;而去甲基化往往与一个沉默基因得重新激活相关联。DNA主动去甲基化DNA全新甲基化DNA甲基化状态的保持DNA甲基化对基因表达得时空调控(一)DNMTs(DNA methyltransferases) DNA甲基转移酶 结构特点: -NH2末端调节结构域,介导胞核定位,调节与其她蛋白相互作用。DNMT2无。 -COOH末端催化结构域,参与DNA甲基转移反应。1、DNMT1 维持甲基化。位于DNA复制叉中,主要复制时维持新生链得甲基化,也有重新甲基化作用。2、 DNMT3 (DNMT3A; DNMT3B;调控因子DNMT3L) 重新(重头)甲基化。维持甲基化也有作用, 重复序列甲基化。DNMT3L缺乏-COOH末端催化结构域。(二)DNMTs与细胞增殖和分化 DNMTs参与大规模去甲基化、再甲基化实现胚胎发育中基因表达得重新编程,可遗传。 DNA甲基化异常:甲基化增强、甲基化降低。与细胞增殖和分化有关得基因表达异常相关。 (三)DNA去甲基化作用(不讲)二、组蛋白修饰组蛋白密码组蛋白中被修饰氨基酸得种类、位置和修饰类型被称为组蛋白密码(histone code)。组蛋白通过乙酰化、甲基化和磷酸化等共价修饰,使染色质处于转录活性状态或非转录活性状态,为其她蛋白与DNA得结合产生协同或拮抗效应,属于一种动态得转录调控成分。类型:乙酰化,甲基化,磷酸化,泛素化,SUMO化,ADP核糖化,脱氨基化,脯氨酸异构化。(一)组蛋白乙酰化作用 组蛋白N末端 Lys 上,组蛋白乙酰化能选择性得使某些染色质区域得结构从紧密变得松散,开放某些基因得转录,增强其表达水平 。组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HAT)组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)HAT促进基因得转录,松散得常染色质状态;HDAC抑制基因得转录,凝缩得异染色质状态。(二)组蛋白甲基化作用发生在H3、H4得 Lys 和 Arg 残基上,精氨酸残基上存在单甲基化、双甲基化;赖氨酸残基上得甲基化存在单甲基化、双甲基化和三甲基化3种状态。组蛋白甲基转移酶(histone methyltransferase,HMT)赖氨酸特异性SET结构域HMT:H3K4;H3K9;H3K27;H4K20非SET结构域HMT:H3K79精氨酸甲基化酶:H3R2;H3R17;H3R26;H4R3组蛋白去甲基转移