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氟维司群基础知识及研究解读 2、内分泌药物作用机制1、HR+乳腺癌内分泌治疗现状13、氟维司群内分泌治疗研究解读 HR+乳腺癌内分泌治疗现状2 3乳腺癌的流行病学2018年全球范围肿瘤新发病例2018年全球范围肿瘤死亡病例2015年我国女性恶性肿瘤发病顺位和死亡顺位发病率2018年全球乳腺癌新发病例208.8万例，排名第二2015年我国乳腺癌新发病例30.4万例，女性恶性肿瘤中排名第一死亡率2018年全球乳腺癌死亡病例62.6万例，排名第五2015年我国乳腺癌死亡病例7万例，女性恶性肿瘤中排名第五GLOBOCAN2018赫捷, 孙可欣, 魏文强, et al. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):19. HR+乳腺癌治疗药物4内分泌单药时代 靶向联合时代1896194419581977198919901990s200220122015巢切除术人工合成己烯雌酚糖皮质激素他莫昔芬AI氟维司群依维莫司CDK4/6抑制剂帕博西尼瑞博西尼玻玛西林PI3K抑制剂西达本胺（NMPA）HDAC抑制剂Alpelisib阿那曲唑来曲唑依西美坦LHRH类似物托瑞米芬 内分泌药物5药物分类靶点代表药物作用原理适用症ER调节剂雌激素受体他莫昔芬、托瑞米芬与雌激素竞争ER绝经后HR+晚期乳腺癌和卵巢癌患者ER下调剂雌激素受体氟维司群与雌激素竞争ER,并降解ER绝经后HR+晚期乳腺癌患者,对AI和TAM耐药患者亦有效NSAI芳香化酶来曲唑、阿那曲唑抑制雄激素转成雌激素，降低雌激素绝经后HR+晚期乳腺癌，可用于TAM治疗失败后SAI芳香化酶依西美坦抑制雄激素转成雌激素，降低雌激素绝经后HR+晚期乳腺癌，可用于TAM治疗失败后黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物LHRH受体戈舍瑞林、亮丙瑞林减少促黄体素和促卵泡素，降低雌激素激素治疗的前列腺癌、绝经前期及围绝经期的乳腺癌（卵巢去势）、子宫内膜异位症孕激素孕激素受体甲地孕酮抑制下丘脑促性腺激素释放，减少雌激素绝经前后皆可，晚期乳腺癌NSAI：非甾体芳香化酶抑制剂；SAI：甾体芳香化酶抑制剂；TAM：他莫昔芬孕激素：通过对垂体促性腺激素分泌的影响，控制卵巢滤泡的发育及生长，从而减少雌激素的产生；还可作用于雌激素受体，干扰其与雌激素的结合，抑制肿瘤生长。 6内分泌药物作用机制 7内分泌药物的作用机制Shang-Hung Chen and Chun Hei Antonio Cheung. intechopen.November 5th 2018雌激素他莫昔芬氟维司群绝经前GnRH激动剂雄激素下垂体芳香化酶抑制剂 8CK Osborne, A Wakeling, and R I Nicholson. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6雌激素受体ER的主要结构雌激素受体（ER）有两个控制DNA转录的活性位点，AF1和AF2，以及一个配体结合区域LBD依赖配体的转录激活区：ligand dependent transcriptional activation domain (AF2)非依赖配体的转录激活区：ligand independent transcriptional activation domain (AF1)配体结合区：ligand binding domain(LBD) 9Anthony Howell,C. Kent Osborne, Charles Morris,Alan E. Wakeling. CANCER August 15, 2000 氟维司群是可结合、阻断、降解ER的内分泌药物雌激素E与ER结合，促进E-ER复合物同源二聚化，转入细胞核，与DNA序列上的ERE结合，AF1和AF2这两种转录激活功能与CoA1/2相互作用，以刺激RNA POL II的活性，激活转录，促进细胞增殖;他莫昔芬T与ER亲和力不高，它能抑制AF2活性（但不能抑制AF1，所以还显示出部分激动剂的作用）来阻断ER，但ER仍然能形成二聚体来部分的启动基因转录；而氟维司群F与ER的亲和力非常高，F能降低ER二聚体，促使ER被降解，从而下调ER。转录辅助因子:coactivator（ CoA ）RNA转录酶II: RNA POL II 氟维司群 vs 他莫昔芬的化学结构10氟维司群与雌二醇结构相似，与ER有很高的亲和力，是他莫昔芬与ER亲和力的50-100倍。Robert. Nicholson, and Stephen R. Johnston. Breast Cancer Research and Treatment (2005) 93: S3–S10雌二醇他莫昔