程序性细胞死亡与细胞衰老.pptxVIP

程序性细胞死亡与细胞衰老;2002年10月7日英国人Sydney 、美国人Horvitz和英国人Sulston ,因在PCD方面的研究获诺贝尔生理与医学奖。;一、动物细胞的PCD;(一)细胞坏死;坏死细胞的形态变化;(一)细胞凋亡cell apoptosis;;胸腺细胞;胸腺细胞;小结 坏死与凋亡的区别; 凋亡 坏死 生 DNA 由内切酶切为 不规则断裂 180-200bp或其倍数的 片段大小 片段 不一 化 电泳结果 “梯状”条带(DNA ladders) “弥散”条带 酶 核酸内切酶等的激活 无酶的激活 上 大分子 新基因表达 RNA 无 合成 和调控因子合成 ;2、细胞凋亡的生理和病理学意义;Sculpting the digits in the developing mouse paw by apoptosis(Wood 2000);趾的分化;动物变态;细胞凋亡使得神经元与靶细胞的数量相匹配;病理学意义;3、细胞凋亡的检测方法;梯状条带;彗星电泳法;4、 细胞凋亡的分子机制;模式生物:秀丽隐杆线虫(C、 elegans)是研究PCD的理想材料(生命周期短3d,细胞数量少,透明)。 凋亡基因突变,一系列突变体。;有1090个体细胞,131个细胞发生了PCD。 线虫(C、elegans)凋亡研究发现ced3,ced4基因促进细胞凋亡,ced9基因阻止ced3/ced4的激活,抑制细胞凋亡,胚胎期死亡。Ced3哺乳类同源物是Caspase1(cysteine aspartate-specific protease)。;(1)Caspase家族;Caspase-1、-11(估计-4) 主要负责白介素前体的活化(切割),不直接参与凋亡信号的传递。 凋亡起始者 2、8、9、10、11 2、9含Caspase募集结构域CARD, 8、10含串联重复的死亡效应结构域DED CARD、 DED与接头蛋白结合,或相互结合而聚合。 凋亡执行者 3、6、7;Caspase活化;异二聚体;(2) Caspase依赖细胞凋亡 死亡受体起始的外源途径 线粒体起始的内源途径 P450图13-6 ;①死亡配体;② 死亡受体;Fas诱导的细胞凋亡;③Bcl-2蛋白家族;;Bcl-2 gene family(Zimmermann 2001) ;BCL-2家族成员;④Apaf-1;王晓东:历史上最年轻美国科学院院士(41) 美籍华人在学术领域地位最高的科学家 原籍河南新乡; Caspase级联激活反应还估计起始于细胞???、高尔基体、溶酶体、内质网,机制不清。 (3)Caspase非依赖细胞凋亡 不完全清楚;存活因子:多种有丝分裂原、生长因子。 ↓激活受体 胞内激活转录因子NF-κB ↓ 内源性Caspase抑制因子P453表13-4 ↓ 存活;外源性Caspase抑制因子天花病毒蛋白CrmA,杆病毒蛋白p35,疱疹病毒,痘病毒。 内源性凋亡激活因子Smac/DIABLO、Omi/HtrA2,与内源性Caspase抑制因子IAP结合释放被封闭Caspase,引发凋亡 线粒体凋亡信号 ATM 是DNA损伤检验的重要蛋白激酶,能激活P53。 P53 肿瘤抑制基因,促凋亡因子 基因组的守护者。辐射诱导的DNA损伤可通过ATM激活p53,阻断细胞周期,并提高Fas的表达,诱导凋亡。;;P53基因;P53的促凋亡机制:;(三)自噬;二、植物细胞与酵母PCD;;(二)酵母PCD;第二节　细胞的衰老;Hayflick界限(Hayflick Limitation);Hayflick界限(Hayflick Limitation);(一)细胞核的变化 1、大小 体外培养二倍体细胞中,分裂次数↗,核↗,呈函数关系。 2、核膜内折 与龄俱增 3、染色质固缩化 与染色质蛋白二硫键数量有关,体外培养细胞(体内某些细胞)与龄俱增 (二)内质网的变化 RER解体趋势,排列有序→弥散性,