铂类抗肿瘤药物研究进展.pptVIP

3.1.2 药理毒理 使用奥沙利铂会出现铂类化合物的一般毒性反应，出现种属特异的心脏毒性，但并未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。 奥沙利铂属于新的铂类衍生物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。与DNA结合迅速，最多需15分钟，在人体内给药1小时之后，通过测定白细胞的加合物，可显示其存在。肿瘤细胞复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白质的合成均被抑制。用于治疗某些对顺铂耐药的细胞系。 第三十一页，共五十九页。 3.1.3 药代动力学 以130mg/m2的剂量连续滴注2小时，其血浆总铂达峰值5.1±0.8mg/mL/h，模拟的曲线下面积为189±45mg/mL/h。当输液结束时，50％的铂与红细胞结合，而另外50％存在于血浆中。25％的血浆铂呈游离态，另外75％血浆铂与蛋白质结合。蛋白质结合铂逐步升高，于给药第五天后稳定于95％的水平。药物的清除分为两个时相，其清除相半衰期约为40小时。多达50％的药物在给药48小时之内由尿排出。在肾功能衰竭的病人中，仅有可过滤性铂的清除减少，而并不伴有毒性的增加，因此并不需要调整用药剂量。 第三十二页，共五十九页。 3.1.4 适应症 适用于经氟脲嘧啶治疗失败后的结直肠癌转移的患者，可单独或联合氟尿嘧啶使用。 第三十三页，共五十九页。 3.1.5 不良反应 贫血、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少 恶心、呕吐、腹泻 以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变 第三十四页，共五十九页。 3.2 乐铂（laboplatin） 第三十五页，共五十九页。 化学名：顺－[反－1，2－环丁烷二（甲胺）] [(S)－乳酸基－O，O’]合铂（Ⅱ） 分子式：C9H18N2O3Pt 分子量：397.34 CAS No.：135558-11-1 性状：白色冻干粉末 结构式： 第三十六页，共五十九页。 乐铂是由德国Asta制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药物，是一种铂（Ⅱ）复合物的非对应异构混合物。研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。 我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试验并取得了较好的效果。目前，已经由海南长安国际制药有限公司生产并在国内上市，但仍然处于临床观察阶段，其对乳腺肿瘤和肺部肿瘤具有潜在的治疗作用，预示了良好的市场潜力。 第三十七页，共五十九页。 3.2.1 合成路线 第三十八页，共五十九页。 3.2.2 药理毒理 乐铂具烷化作用，属烷化剂，对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺铂的抑瘤作用相似，对耐顺铂的细胞株仍有一定的细胞毒性作用。 大鼠、犬的长期毒性试验表明，其毒性与卡铂相似，主要毒性为骨髓造血抑制。肾毒性较低，在体内外试验均表现出致突变作用，尚未进行致癌试验，但这类烷化剂均有致畸和致癌的潜在作用。 第三十九页，共五十九页。 3.2.3 药代动力学 静脉注射后，血清中游离铂的血药浓度－时间曲线与完整的乐铂基本上相同，在血液循环中没有或很少有代谢产物存在。乐铂的两种立体异构体曲线也完全相同。用药患者的血清总铂和游离铂的浓度时间曲线，在1小时内相似，在11小时后，血循环中约25％的总铂浓度和血清蛋白结合。游离铂主要经肾脏排出。 第四十页，共五十九页。 3.2.4 适应症 主要用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞白血病。 第四十一页，共五十九页。 3.2.5 不良反应 血液毒性：血小板减少引起出血，白细胞减少引起感染 胃肠道毒性：呕吐、恶心、腹泻 第四十二页，共五十九页。 铂类抗肿瘤药物研究进展 第一页，共五十九页。 前言 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的多发病，为人类的第二大杀手。自从20世纪60年代美国密执安州立大学教授Rosenberg 和Van Camp 等人发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。 目前，顺铂、卡铂已成为治疗癌症最有效的药物之一，在世界范围内得到广泛的临床应用。同时铂族金属药物也是当前抗癌药最为活跃的研究和开发领域之一。 第二页，共五十九页。 前言 第一代铂族抗癌药 顺铂（cisplatin） 第二代铂族抗癌药 卡铂（carboplatin）、奈达铂（nedaplatin） 第三代铂族抗癌药 奥沙利铂（oxaliplatin）、乐铂（laboplatin）、庚铂（Sunplatin