醋酸亮丙瑞林资料.docx

一、 目前现状：世界现状，销售状况 二、 国家“九五”国家九五攻关课题—长效多肽微球注射剂项目，目前现状 三、 充分利用目前的微求技术平台，已申报的国家专利：目前处于 状况 醋酸亮丙瑞林( leuprorelin acetate, L E) 是强效促性腺激素释放激素激动剂(GnRH 或 LH-RH) , 临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗。美国食品药品监督管理局(FDA) 已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂 4 种。 日本武田公司用乳酸和羟乙酸聚合物为骨架材料制备可释放 1 个月、3 个月、4 个月的贮库型微球制剂已经在成功上市, 该微球类制剂在体外可恒速释药 1 个月、3 个月或 4 个月, 体内可维持有效且恒定的血药浓度达 4 周、12 周或 16 周以上, 能有效抑制垂体—性腺系统促性腺激素及睾酮分泌, 对前列腺癌姑息治疗、子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗均获得满意的疗效, 显著提高；美国 QLT公司生产的醋酸亮丙瑞林注射用悬浮液（Eligard ）可分别释放 1 个月、3 个月、4 个月和 6 个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗；强生公司开发的醋酸亮丙瑞林钛植埋制剂可在体内释放 12 个月，用于晚期前列腺癌的姑息治疗。（见附件 1 FDA 批准的醋酸亮丙瑞林制剂）。根据我公司现有的实验条件和实验经验，参照部分文献资料，按照武田公司的处方和制备方法，可仿制醋酸亮丙瑞林 3 个月制剂。 醋酸亮丙瑞林微球作用机理 促黄体生成释放激素（LH-RH）属于下丘脑分泌的一种调节腺性系统激素，为 10 个氨基酸化合物。它由前下丘脑分泌后迅速由垂体门脉转运至腺垂体，调节促性腺激素(GTH)，控制性激素 的合成与分泌，后者再调节性器官的生长发育。 当外源性 LHRH 或其类似物以生理脉冲频率 (每90 min 一次)短期、小剂量给药时，对垂体性腺系统起促进作用，临床用于治疗性功能低下、不排卵、青春期延缓等症状；而以非生理脉冲频率长期、大剂量给药时，可抑制垂体分泌黄体生成素 (LH)和卵泡刺激素(FSH)，导致性腺分泌激素能力下降，性器官萎缩，临床用于治疗一些激素依赖性疾病， 如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等。 醋酸亮丙瑞林是一种 LH-RH 类似物，含有 9 个氨基酸，其促黄体生成激素（LH）释放活性约为 LH-RH 的 15 倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于 LH-RH。醋酸亮丙瑞林是高活性的LH-RH 类似物，由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对 LH-RH 受体的亲和力都比 LH-RH 强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。将醋酸亮丙瑞林包裹成缓释微球，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用（急性作用），然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。它还进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成（慢性作用）。 醋酸亮丙瑞林缓释微球作为一种缓释制剂，通过聚合物骨架材料包裹活性成分后，它恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生高度有利的垂体-性腺系统的抑 制作用。对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清 中雌二醇下降到接近绝经期的水平，有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。 对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林微球，使血清睾丸酮浓度降至去势水平之下，具有药理学的去势作用。 对患有中枢性性早熟的男孩和女孩，皮下注射醋酸亮丙瑞林微球后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。 国内、外研发与市场现状 注射微球是采用生物可降解聚合物为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射剂，微球使在活性药物体内达到缓慢释放目的，是近10多年来各国学者大力研究的新领域。近年来 FDA 批准的微球制剂达到30个之多。（见附件2 FDA 批准的部分微球制剂）其中用 PLGA/PLA 聚合物为骨架材料的微球品种有9个。 在诸多多肽缓释注射剂中，促黄体生成释放激素（LH-RH）类似物微球是研究最为成功的品种。主要有曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林四种。曲普瑞林(triptorelin)是 LHRH 类似物，其 PLGA 微球由法国 Ipsen 公司开发，1986年上市。 亮丙瑞林(leuprorelin)缓释1个月的注射微球由日本武田化学制药公司开发，于1989年进入美国市场。戈舍瑞林由阿斯利康公司开发，1989 年12月在美国上市。组氨瑞林由 INDEVUS 公司开发，2004年12月在美国上市；在美国上市的 LH-RH类似物长效制剂见下表。 药品名称 开发公司 释放时间 曲普瑞林(triptorelin) Ipsen 1、3个月 戈舍瑞林(goserelin) 阿斯利康