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药物杂质研究基本思路及控制方法王洪权2011.1.16 主要内容1. 国内外对药物杂质研究的相关技术要求2. 杂质来源和控制? 有机杂质? 无机杂质? 残留溶剂 《化学药物杂质研究的技术指导原则》ICH（International Conferenceon Harmonizationof TechnicalRequirements for RegistrationofPharmaceuticalsfor Human Use）?美国药典（USP）英国药典 (BP)??欧洲药典 (EP)中国药典 (ChP)??相关内容的基础上，结合我国药物研发的特点，通过分析、研究与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系而制定的 一、概述（一）定 义任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药物的整个合成工艺药物制剂工艺药物结构及其性质分析方法药学 （二）杂质的分类按理化性质有机杂质、无机杂质、残留溶剂工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物、试剂、中间体、 副产物等）降解产物按照其来源按照其毒性从反应物及试剂中混入的杂质等。毒性杂质、普通杂质如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体聚合物等。按化学结构 有机杂质：包括工艺中引入的杂质和降解产物等，由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。残留溶剂：在合成、纯化、制剂过程中残留所使用的溶剂，这些溶剂通常是已知的。 二、国内外对药物杂质研究的相关技术要求(一)杂质限度要求附件1：原料药的杂质限度最大日量告限度0.05%定限度控限度≤2g0.10%或1.0mg 0.15%或1.0mg（取最小） （取最小）2g0.03%0.05%0.05% 附件2：制剂的杂质限度最大日量限度≤1g0.1%1g告限度定限度0.05%最大日量限度1mg1mg-10mg10mg-2g2g1.0％或5μg 0.5％或20μg 0.2％或2mg（取最小值） （取最小值） （取最小值）0.10%最大日剂量限度10mg10mg-100mg 100mg-2g 2g控限度1.0％或50μg 0.5％或200μg 0.2％或3mg（取最小值） （取最小值） （取最小值）0.15% 报告限度（Reporting Threshold）：n超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度（Identification Threshold）：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。质控限度（Qualification Threshold）：nn质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。 1、有机杂质的限度确定质量标准中对有机杂质的限度规定应包括：每一个已知杂质、未知杂质及总杂质。共存的异构体和抗生素的多组分一般不作为杂质进行控制，必要时作为共存物质在质量标准中规定其比例。单一的对映体药物，其对映异构体应作为杂质控制.由于创新药物与仿制药情况不同，在确定杂质限度时，可有所区别。 (1)创新药物由于在创新药物的研究过程中进行药理毒理?临床研究?超出了附件1或2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已经通过了安全性的验证。在此前提之下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。 故新产品应在上市后继续监测不良反应:如与杂质有关，则应分析原因，设法降低杂质含量，这样制订出来的杂质限度才能保证产品的安全性。如某杂质同时也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但需制订合理的限度。与药物性质和临床应用相关联。 盐酸甲砜霉素甘氨酸酯 福莫司汀 （2）仿制已有国家标准的药品可以根据已有的标准制订相应的杂质限度。1、该标准中未规定杂质的限度：应与已上市同品种药品进行全面的质量对比研究? 杂质的种类与含量? 稳定性考察2、难以获得已上市同品种的标准，但有相同原料药的其它剂型上市，则在制订杂质限度时，可参考此上市产品质量标准，对杂质进行控制。 3、工艺或处方的不同杂质的限度：?新杂质的含量高于附件1或2规定的合理限度?在研产品的杂质含量明显高于已上市的同品种产品的杂质实测值。优化产品的处方与制备工艺安全性研究。 （3）其它新药改变给药途径的制剂，其杂质限度的确定参照创新药物的要求进行。对于其它类别的新药，如果能够获得已上市的对照样品，则可按照仿制已有标