内酰胺类抗生素的医药中间体.pptxVIP

内酰胺类抗生素的医药中间体第1页/共61页第2页/共61页2.3.1 概述（一）抗生素概念抗生素(antibiotic)是由微生物、植物和动物在其生命活动过程中所产生 (或化学合成)的，能在低微浓度下有选择性的抑制或杀灭其它生物或肿瘤细胞的有机物质。青霉素、链霉素、红霉素等一类化学物质的总称。第3页/共61页抗生素的生产目前主要用微生物发酵法进行生物合成。少数抗生素用化学合成法生产,如氯霉素、磷霉素等。将生物合成法制得的抗生素用化学或生化方法进行分子结构改造而制成各种衍生物，称半合成抗生素。第4页/共61页（二）抗生素的分类(1) 根据抗生素的生物来源分类①放线菌产生的抗生素②真菌产生的抗生素③细菌产生的抗生素④植物或动物的抗生素链霉素；四环素；红霉素等青霉素、头孢霉素等多粘菌素等被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。第5页/共61页（2） 根据抗生素的作用分类氨苄青霉素①广谱抗生素②抗革兰氏阳性菌的抗生素③抗革兰氏阴性菌的抗生素④抗真菌抗生素⑤抗病毒抗生素⑥抗癌抗生素青霉素链霉素制霉菌素四环类抗生素对立克次体及较大病毒有一定作用阿霉素①β－内酰胺类抗生素②氨基糖苷类的抗生素③大环内酯类的抗生素④四环类抗生素⑤多肽类抗生素⑥蒽环类抗生素⑦喹诺酮类抗生素第6页/共61页 头孢霉素、青霉素链霉素、庆大霉素红霉素、麦迪加霉素四环素、土霉素多粘菌素、杆菌肽阿霉素、柔红霉素环丙沙星、诺氟沙星（3） 根据抗生素的化学结构分类第7页/共61页（4） 根据抗生素的作用机制分类①抑制细胞壁合成的抗生素②影响细胞膜功能的抗生素③抑制病原菌蛋白质合成的抗生素④抑制核酸合成的抗生素⑤抑制生物能作用的抗生素头孢霉素、青霉素多烯类抗生素四环素丝裂霉素C抗霉素第8页/共61页（5） 根据抗生素的生物合成途径分类①氨基酸、肽类衍生物②糖类衍生物③以乙酸、丙酸为单位的衍生物头孢霉素、青霉素 链霉素红霉素第9页/共61页(三)抗生素的应用(1)抗生素在医疗上的应用(2)抗生素在农牧业中的应用第10页/共61页（四）抗生素生产的工艺过程抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。 工艺流程大致如下： 菌种→孢子制备→种子制备→发酵→ →发酵液预处理→提取及精制→成品包装第11页/共61页1922年，弗莱明发现了溶菌酶，但试验表明，这种溶菌酶只对无害的微生物起作用。1928年9月15日，弗莱明发现了青霉素penicillin。在弗莱明外出休假的两个星期里，一只未经刷洗的废弃的培养皿中长出了一种神奇的霉菌。亚历山大.弗莱明Alexander Fleming 第12页/共61页由于缺乏必要的实验条件、实验经费等，他终究没有成功地将青霉素分离提纯出来。在他转向其它研究项目之前，他在1929年发表的一篇论文中介绍了自己的上述发现，但当时这篇论文并未引起人们的重视。第13页/共61页二战爆发，巨大的战争伤亡对抗菌药物产生了迫切的需求。1938年，英国牛津大学病理学家弗洛里和德国生物化学家钱恩从期刊资料中找到了有关青霉素的文献。1939年他们得到了英国和美国的关组织和基金会的支持。经过一年多的努力，弗洛里和钱恩终于提纯得到青霉素的结晶。1940年，青霉素时入临床试验。1943年青霉素药物完成了商业化生产并且正式进入临床治疗。青霉素药物拯救了千百万人的生命。1945年的诺贝尔医学奖授予弗莱明、弗洛里和钱恩。 第14页/共61页由于β-内酰胺类抗生素具有广阔的市场，推动了青霉素类和头孢类中间体产销两旺，特别是头孢菌素侧链成为国际市场上的热门产品。 第15页/共61页20世纪60年代后，抗生素开始进入半合成抗生素时代。1959年英国的Chain利用大肠杆菌酰胺酶裂解青霉素G制成了6-氨基青霉素烷酸（6-APA），同年英国Beecham公司从6-APA合成了苯乙青霉素，以后又合成了耐青霉素的甲氧西林，接着合成了耐霉、可供口服和注射的苯唑西林和抗菌谱广的氨苄西林，广泛的用于临床，从此半合成青霉素诞生了。 第16页/共61页真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素。20世纪60年代在半合成青霉素发展的启发下，Glanxo公司从低活性的头孢菌素C经化学裂解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核。 第17页/共61页天然的头孢菌素-头孢菌素C（Cephalosporin C）是1956年发现的，1961年确认了它的化学结构,从此半合成头孢菌素的工作开始活跃起来. 第18页/共61页20世纪60年代开发并应用于临床的代表药物有头孢噻吩（Cefalothin）、头孢唑啉（Cefazelin）（被称为第一代）；20世纪70年代开发并应用于临床的代表药物有头孢沙定、头孢西丁、头孢美唑、头孢呋新（被称为第二代）；20世纪70年代末80年代初开发并应用，头孢噻肟（Cefotaxime）、头