(43)--第二十三章肾素-血管紧张素系统药理.pptVIP

药理学 药理学 第二十三章　肾素-血管紧张素系统药理 目 的 要 求 1. 掌握血管紧张素转化酶抑制药分类，药理作用、临床应用及不良反应。 2.熟悉AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床应用，氯沙坦、缬沙坦的特点。 第一节 肾素-血管紧张素系统 （renin-angiotensin system，RAS） 构成：肾素、血管紧张素及受体 局部组织RAS ：肾脏、心脏、血管等 RAS 循环血浆RAS 功能： 维持体内水、电解质、血压、内环境稳定的重要体系之一 分类： RAS系统 Ang原 AngⅠ AngⅡ 激肽原 缓激肽 失活 ACE AT1-R AT2-R 血管收缩、醛固酮↑ BP↑、心血管重构 No↑、 部分对抗AT1-R 肾素 ACEI 糜酶 血管扩张 血压下降 No PGI2 激肽系统 一、肾素(renin) 来自肾脏，酸性蛋白水解酶 1.交感神经张力 2.肾内压力感受器 3.致密斑机制 4.化学与药物因素 5.细胞内cAMP机制 球旁细胞的β1-R（+），肾素 ↑ 肾小球前血管内血压↓ 流经致密斑的Na+↓→肾素分泌↑ ACEI、扩血管药、利尿药 →肾素;↑AngⅡ→肾素↓ cAMP↑→肾素↑;cell内Ca2+↑→肾素↓ RAS 二、血管紧张素转化酶（ACE） ACE分类： 细胞型：存在于细胞膜表面，调节血压 血浆型：存在于体液中,可溶 ACE催化反应： AngI 缓激肽 AngⅡ 失活 ① ② ACE 激肽酶Ⅱ ① ② RAS 血管紧张素及其受体 1.血管紧张素： AngⅠ AngⅡ 肾素 ACE Ang原 2.受体： AT1-R： AT2-R： 正性肌力，收缩血管，心血管结构改变，影响肾脏血流动力学及滤过率 胚胎组织；(+)缓激肽B2受体与NO合成酶,促进NO合成 RAS AT1-R(+)→BP↑ 1.AT1-R on VSMC(+)→直接收缩血管 2.肾上腺髓质AT1-R（+）→儿茶酚胺↑ 3.肾上腺皮质AT1/AT2-R（+）→aldosterone↑ 4.交感神经末梢突触前膜AT1-R（+）→NE↑ 第二节 血管紧张素转化酶抑制药 angiotensin converting enzyme inhibitor A C E I 根据ACEI与Zn2+结合的基团不同 活性药与前药(prodrug) 一、化学结构与分类 1.含巯基(-SH)的ACEI:卡托普利 2.含羧基(-COOH)的ACEI:依那普利 3.含磷酸基(POO-)的ACEI:福辛普利 依那普利-COOC2H5→-COOH 福辛普利-POOR→POOH ACEI 二、药理作用与应用 ㈠基本药理作用 1.阻止AngⅡ的生成 血管舒张、醛固酮↓、血容量↓、血压↓、抑制心血管肥大增生→高血压、心衰、心血管重构 2.保存缓激肽的活性 ACE(缓激肽酶Ⅱ)↓→缓激肽↑→NO↑PGI2↑ ACEI ACEI 基本药理作用 3.保护血管内皮细胞： 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张 4.抗心肌缺血与心肌保护 减轻心肌缺血再灌注损伤、对抗自由基的损伤 5.增敏胰岛素受体 可能由缓激肽介导 ACEI 缓激肽 （＋） B2-R (+) PLC IP3 NO PLA2 PGI2 舒张血管、降压、抗血小板、 抗心肌C增生重构 Ca2+ 释放 失活 ACE ACEI NO合酶 （二）临 床 应 用 1.高血压 ①对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选 ②轻、中度高血压 单或利尿药合用 ③对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗 2.充血性心衰与心梗 ①降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命 ②降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力 学和器官灌注 临 床 应 用 3.糖尿病性肾病和其他肾病 ①改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化 ②对高血压、肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效 ③对肾血管病则加重其肾功能损害 舒张出球小A， 降低灌注压 三 不 良 反 应 1.首剂低血压： 口服吸收快，F高的多见 2.咳嗽： 被迫停药的主要原因 无痰干咳较常见，偶见支气管痉挛 原因:缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积 吸入色甘酸二钠可缓解 ACEI 不 良 反 应 3.高血钾： 原因:AngⅡ↓→醛固酮↓ 肾功↓、同服保钾利尿药病人多见 4.低血糖： 卡托普利增强对胰岛素的敏感性 不 良 反 应 5.肾功能损伤： 双侧肾血管疾病患者→血浆肌酐↑、氮质血症 原因:舒张出球小动脉→↓肾灌注压→肾滤过率与肾功能↓ 注意：偶见不可逆肾功损害 6.妊娠与哺乳： 畸胎、胎儿发育不良、死胎 经乳汁分