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分子细胞生物学——细胞周期调控精第1页/共65页第2页/共65页第四节 细胞周期调控 细胞周期调控的关键点：Cyclin、 CDKs、 CDKI、Checkpoint of cell cycle。 细胞周期调控有两大机制：★细胞周期驱动机制(时顺调控机制)；★细胞周期监控机制(检查点调控机制)。第3页/共65页细胞周期调控 细胞周期调控是一个非常复杂和精细的调节过程，有大量调节蛋白参与其中。 此过程的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)，而CDKs调节的关键步骤是细胞周期检查点。 细胞周期调控由信号传导通路来实现，并决定细胞的分裂、分化和凋亡等过程。第4页/共65页一、细胞周期时顺调控二、细胞周期检查点调控三、细胞周期同步化第5页/共65页一、细胞周期时顺调控 细胞周期调控的关键物质是细胞周期蛋白(cyclin)，周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin dependent kinase, CDK)和CDK的抑制性蛋白(CDKI)。 不同分子的cyclin和 CDK及CDKI 与其他相关调控蛋白精确调控细胞周期的每一个时相。 细胞通过调节cyclin的水解和Cdks的连续激活和灭活来实现周期调控。 第6页/共65页（一）细胞周期蛋白 细胞周期蛋白 cyclin，也称周期素、循环素，指合成和降解与细胞周期相关，并能与相应的Cdk形成复合物的一类蛋白。它们与细胞周期依赖性激酶(Cdk)形成复合物以决定激酶特异性和酶活性。 脊椎动物已发现10余种： cyclin D1、cyclin D2、cyclin D3，cyclin E1、cyclin E2 cyclin A1、 cyclin A2、cyclin A3、 cyclin B1、cyclin B2，cyclin C，cyclin G， cyclin H 。第7页/共65页 cyclins分子结构特点 cyclins均含有由100~150个氨基酸残基组成的保守区，称为周期蛋白框(cyclin box)，是介导周期蛋白与CDK结合的活性区域。 此外， cyclins还可含有由降解盒(destruction box)或PEST序列(脯-谷-丝-苏)，用于决定其降解途径以调节周期蛋白的水平。 按周期素表达及作用的细胞周期阶段的不同，可将其分为G1期 (C、D、E)和M期(A、B)两大类。 第8页/共65页周期蛋白分子结构第9页/共65页Cyclin D 家族 含有3个成员cyclin D1、cyclin D2、cyclin D3在G1期开始表达，分裂后期降解。 与CDK2、CDK4、CDK6组成复合体，是启动细胞由G1期向S期转换的关键因子。Cyclin E 家族 有cyclin E1和cyclin E2两种。 其表达水平在G1/S调控点达峰值。 与CDK2、CDK3结合，启动DNA复制。第10页/共65页Cyclin A 家族 包括cyclin A1、 cyclin A2和cyclin A3 在S期开始表达，G2期达高峰，M期的中期降解。 与CDK2结合， 启动DNA复制。Cyclin B 家族 含有2个成员cyclin B1和 cyclin B2。 在G2末期开始表达， M期的中期达高峰，M期的后期降解。 与CDK1、CDK2结合， 促进G2期向M期转换。第11页/共65页Cyclin C 家族 与CDK8结合，组成CAK，激活CDK。Cyclin H 家族， cyclin H 的表达在整个细胞周期过程中不呈周期性变化。 与CDK7结合，组成CAK。 激活CDK、磷酸化RNA-polⅡ 的CTD，调节基因转录。第12页/共65页细胞周期蛋白水平变化第13页/共65页（二）周期蛋白依赖性激酶 周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase)是指与周期蛋白结合才具有酶活性的激酶类。现已发现10余种。 在细胞周期中，CDK的表达量相对恒定，但以非活性的形式存在，在细胞周期特定的时间与周期素特异地结合，一种CDK能与多种cyclin结合，以复合体的形式发挥作用。 第14页/共65页CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，称为CDK1~9。第15页/共65页 CDK常以使底物磷酸化的形式起作用，其效应是多方面的，包括DNA合成的启动和终止，染色体的凝集、运动和松懈，核膜、核仁的崩解和重新形成，核纤层的降解和重新聚合，纺缍体的形成和消失等。 各种CDK分子在进化上高度保守，都含有一段类似的CDK激酶结构域，其中一段PSTAIRE的序列相当保守，与周期蛋白的结合有关。另外，都有多个磷酸化位点，位点的磷酸化与激酶的活性有关。第16页/共65页第17页/共65页 CDK的催化活性受到激活因素与抑制因素两方面的调节。CDK的调节物包括：cyclin、CKI、CDK调