(15)--抗结核病药物药物化学药学制剂.pptVIP

抗结核药物 概述抗结核药物是指能抑制集合分支杆菌的一类药物，临床上用于治疗结核病。结核病是继艾滋病毒之后，在全世界由单一传染性病原体引起的最大杀手尽管结核病在经过半个多世纪的有效控制后，又有死灰复燃的趋势。 知识目标：掌握代表药物异烟肼的结构、理化性质、类似物、合成方法及临床应用熟悉药物的发现过程了解药物的构效关系 能力目标：能写出异烟肼的结构能认识抗结核病药物的代表类型能通过异烟肼的结构分析出可能的化学性质及解决稳定性、制剂上的问题的能力 一、合成抗结核药物 对氨基水杨酸钠1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的对氨基水杨酸发现发展对氨基水杨酸的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当对氨基水杨酸与异烟肼共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即对氨基水杨酸作为乙酰化的底物，这样增加异烟肼在血浆中的水平，对于那些迅速乙酰化的患者，对氨基水杨酸的这种作用显得有实用价值。基于此与异烟肼制成复合物，为帕司烟肼 一、合成抗结核药物合成抗结核药主要包括异烟肼、对氨基水杨酸、乙胺丁醇等 氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼 异烟肼衍生物异烟肼类药物异烟腙 葡烟腙丙酮酸异烟腙钙 一、合成抗结核药物结构与活性关系：异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。 一、合成抗结核药物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺 一、合成抗结核药物 异烟肼　isoniazid4-吡啶甲酰肼，又名雷米封。遇光渐变质。在水中易溶，在醇中微溶，临床上使用的剂型有片剂和针剂两种。 理化性质异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5时，生成两分子螯合物。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。 理化性质微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰肼等。 异烟肼的合成 作用机制 代谢 1.异烟肼口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物可以干扰或延误吸收。2.异烟肼在包括病灶在内的各种组织中均能很好吸收，大部分代谢为失活物质。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量的50%~90%，并由尿排出，N-乙酰异烟肼的抗结核活性仅为异烟肼的1%。在人体内这种乙酰化作用受到乙酰化酶控制，它的活性是受其基因控制，以遗传正染色体形式产生，具有高浓度此酶的个体乙酰化迅速，而具有低浓度此酶的个体乙酰化速度则较慢，这种乙酰化速度的差异，决定了对乙酰化速度较快的患者需要调整使用剂量。 一、合成抗结核药物 运用随机筛选方法得到的盐酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。盐酸乙胺丁醇具有高度的结构专属性。盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。 盐酸乙胺丁醇的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%~15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。 思考题异烟肼结构中，因含有哪个杂环结构？ A吡啶 B嘧啶 C酰胺 D肼 E哌嗪 小结本次课程主要介绍了合成抗结核病药物的两个代表，异烟肼和乙胺丁醇，通过学习需要掌握代表药物异烟肼的结构、理化性质、类似物及临床应用，熟悉药物的发现过程，了解药物的构效关系。