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注射用无菌粉末 同学们好，今天的课程，我们要学习的是注射用无菌粉末。 本节课的内容包括三个部分：分别是概述、注射用无菌粉末分装制品、以及注射用冷冻干燥制品。我们先看一下具体的学习要求：掌握注射用无菌粉末的概念及制备方法；熟悉冷冻干燥的原理及制备工艺流程；了解两种制备方法所得制品的常见问题。 好，下面我们首先学习第一部分，概述。我们先来看这样几组图片，这些都是临床上使用的注射剂，比如青霉素，相信大家都很熟悉。这些药物的共同特点在于都是固体粉末，而不是常见的液体注射液的形式。所以，它们都属于注射用无菌粉末。 首先我们先掌握注射用无菌粉末的概念：系指药物制成的供临用前用适宜无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。也就是说，这类药物是在使用前，才要用溶液配制好，然后再进行注射给药。好，那么大家想一下，什么样的药物适合制备成无菌粉末呢？或者说为什么它们不制备成注射液的形式，而要在使用前现配呢？那肯定是因为这些药物在水中不稳定，尤其是抗生素类或者酶、血浆等生物制品，它们在水中很不稳定，很快水解或者变质，因此我们需要制备成无菌粉末的形式先进行储存。 那么对于无菌粉末，有哪些质量要求呢？首先，对于一般注射液的质量要求，对于无菌粉末也是适用的，比如：①可见异物。无菌粉末在配成溶液以后，它的澄明度必须合格。②不溶性微粒。对于注射给药的制剂，如果有不溶性的微粒，静脉给药是非常危险的。③无菌、无热原，这是所有注射剂共有的基本要求。此外，还有一些针对无菌粉末所特有的特殊要求，主要包括：①粉末的装量差异；②对于冻干制剂，要控制合适的水分范围；③此外，还要注意包装的密封防潮。 那么无菌粉末如何制备呢？由于制成粉针的药物，多数情况下都是稳定性比较差，因此粉针制备中一般没有灭菌过程，多采用无菌工艺。为什么呢？一灭菌，药物变质了，所以没法灭菌。那么只能怎么办，在整个工艺流程中，均严格采用无菌工艺进行操作。至于其具体的制备形式，一般有两种，一种是注射用无菌粉末分装制品，另一种是注射用冷冻干燥制品。同学们根据这两种的名称，分析一下它们的区别在哪儿？前者是直接将固体原料药无菌处理后分装，后者则是将固体原料药用水或其他溶剂，溶解为液体状态后，再进行冷冻干燥，将溶剂去除。所以工艺是不一样的。 我们分别来看一下这两种工艺，也就是本节第二三部分的内容。先看注射用无菌粉末分装制品。无菌粉末分装制品的制备方法非常简单，就是将原料药的粉末进行无菌处理，比如重结晶或者喷雾干燥，得到无菌粉末，然后分装就可以了。那么这种工艺最常见的问题就在于：装量差异性大；溶解后准备使用的时候可能会有可见异物；此外还有无菌问题、以及吸潮变质的问题。 再来看一下注射用冷冻干燥制品，这是本节的一个难点。这儿就涉及到一个概念，冷冻干燥技术。什么是冷冻干燥呢？是指将需要干燥的药物溶液预先冻成固体，然后在低温真空条件下，从冷冻固态不经液态直接升华除去水分的一种干燥技术。看下面的示意图，首先药物溶解为溶液，然后低温冻成固体，再升温进行升华。这儿关键在于控制第二步的升华，那么就需要满足一个关键的条件是：低温真空，只有在这种条件下才能很好地实现由固体到气体的升华。 具体看一下冷冻干燥的原理，这是水的三相平衡图。在O点，46mmHg汞柱压强、约0摄氏度时，可以达到一个冰水汽的三相平衡。在这个压强以上升温时，冰要先经过水的状态才能再气化，而在这个压强以下升温时，冰是直接升华为水蒸气的。而且我们看OB这条线，压强越低，也就是真空程度越高，升华所需的温度越低。那么冷冻干燥就是在低温低压下进行的。 下面我们了解一下冷冻干燥具体的制备流程。配液→过滤→分装（安瓿或西林瓶）→装入冻干箱→预冻→减压（升华干燥）→加温→再干燥。刚才讲过了，冷冻干燥制品的关键就是如何控制好升华的过程，也就是后边的几步操作是核心，也是控制的难点。 在冷冻干燥过程中有需要注意的一些地方，大家需要知道。首先是预冻。预冻是将溶液冻结成固体，预冻温度应低于产品低共熔点10～20℃，一般都要-40摄氏度左右。预冻时间至少2～3 h，包括慢冻和速冻，总之要保证冻结得彻底。而对于升华干燥的过程，包括一次升华或反复预冻升华法。为了升华进行较彻底，一般溶液浓度、粘度不宜太大，装量的厚度在10～15mm；对于低共熔点较低、较粘稠的溶液，很难得到满意的冻干产品。此外，为了尽可能除去残余水，还需进一步再干燥。 这是冷冻干燥过程整个的曲线图。包括一个降温、平衡和两个升温、平衡。最开始是降温阶段，样品预冻，横线是持续一定时间。然后升温开始升华，第二条横线是升温到指定温度好，保持升华的状态。后边是再次升温，目的是为了进一步去除残留的水分。 关于冷冻干燥制备的产品，有哪些特点呢？首先是优点包括：避免药物因高热而分解，能够很好的保持药物稳定；产品质地疏松，外观