甾体化合物的结构修饰.pptVIP

2. 薯蓣皂苷元的结构修饰 上世纪70年代，中科院成都生物研究所以穿龙薯蓣为原料，研制出防治心血管病药物“穿龙冠心宁”。产品主要成分为总甾体皂苷，药理试验表明“穿龙冠心宁”能减缓或消除冠状动脉斑块的堆积与形成。临床试验表明，该产品对胸闷、气短、心跳过速、心绞痛等冠心病症状有明显治疗效果。上世纪80年代该所又以黄山药为原料成功研制出防治心血管疾病药物“地奥心血康”。 第六十二页，共九十三页，2022年，8月28日 薯蓣皂苷元和黄山药总皂苷抗高脂血症作用比较 地奥心血康胶囊是以薯蓣科植物黄山药的根茎提取物— 黄山药总皂苷(total saponin of Dioscorea panthaica)为原料药的治疗高脂血症和冠心病的中成药。对TSDP肠内菌代谢研究表明，“TSDP可以被人和大鼠肠内菌代谢转化为多种代谢产物；通过薄层色谱和电喷雾质谱分析发现，TSDP经口服后的诸多代谢产物中能够被吸收入血并达到一定血药浓度的化学成分是薯蓣皂苷元(Dio)。比较了TSDP和Dio对实验性高胆固醇血症的预防和治疗作用。 第六十三页，共九十三页，2022年，8月28日 表1. TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的预防作用. 结果表明，给小鼠igTSDP(400，200 mg·kg )和Dio(160，80 mg·)时，Dio对小鼠高胆固醇血症有明显预防作用，而TSDP只有大剂量才有一定预防作用。ip给药时，Dio(40，20 mg·kg )仍然有效，但TSDP无效 第六十四页，共九十三页，2022年，8月28日 表2 TSDP和Dio对高胆固醇血症小鼠血清总胆固醇升高的治疗作用,结果，给小鼠ig Dio(160，80 mg·kg )对高胆固醇血症有明显治疗作用，其它各组无效 第六十五页，共九十三页，2022年，8月28日 表3 TSDP和Dio对高胆固醇血症大鼠血清总胆固醇升高的预防作用,结果表明，给大鼠ig Dio和TSDP均能明显改善喂饲胆固醇引起的大鼠高脂血症，但Dio(200 mg·kg )预防大鼠高胆固醇血症的效果明显优于TSDP(200，400 mg·kg )， 第六十六页，共九十三页，2022年，8月28日 NaBH4/MeOH TsCl/py 26 28 27 将 3 的醋酸酯 26 在甲醇中用硼氢化钠还原，生成17-羟基甾体 27，然后在吡啶中用对甲基磺酰氯酯化，得对甲苯磺酸酯 28。 17 第三十页，共九十三页，2022年，8月28日 NaOH/MeOH KOAc/DMF 28 29 30 25 28 和醋酸钾在DMF中一起回流，生成转位产物混合物，用硅胶柱分离，可得 29 和 30 纯品，两者用NaOH/MeOH水解，均得 25。 第三十一页，共九十三页，2022年，8月28日 1.5 蛋白同化激素美雄酮 美雄酮（metandienone，大力补，31）的蛋白同化活性与丙睾相同，可促进蛋白质合成，促进食欲，增长肌肉，增加体重，加速骨钙化和骨生长，促进创伤和溃疡的修复，临床适用于慢性消耗性疾病，严重感染、创伤、烧伤和术后康复等。据报道，它对再生障碍性贫血有较好的疗效。 31 3 第三十二页，共九十三页，2022年，8月28日 MeI,Mg/CH3OCH3 CrO3/H2SO4 微生物 3 32 33 31 将 3 用甲基格氏试剂进行加成得二醇 32，用 Jone’s试剂将 32 氧化生成美雄诺龙（mestanolone，33），再以适当微生物脱氢即可的 31。 第三十三页，共九十三页，2022年，8月28日 32 31 微生物 也可用微生物将 32 进行氧化和脱氢，一步得到美雄酮 31。 第三十四页，共九十三页，2022年，8月28日 羟甲烯龙(oxymetholone，康复龙,34)具有蛋白同化激素样作用，用于治疗各种原因引起的身体衰弱和消瘦。 34 1.6 蛋白同化激素羟甲烯龙 3 第三十五页，共九十三页，2022年，8月28日 HCOOEt, MeONa 34 33 美雄诺龙 33 在甲醇钠存在下与甲酸乙酯缩合，即得 羟甲烯龙 34。 第三十六页，共九十三页，2022年，8月28日 司坦唑醇(stanozolol，康力龙,35)为一高效蛋白同化激素，其活性为甲睾酮的30倍，还具有升高白血球和治疗高脂血性动脉硬化的功效。 35 1.7 蛋白同化激素司坦唑醇 3 3 34 第三十七页，共九十三页，2022年，8月28日 34 35 NH2NH2 将羟甲烯龙 34 与肼反应制成酮腙，环化得司坦唑醇 35。 第三十八页，共九十三页，2022年，8月28日 夫拉扎勃(furazabol，去脂舒,36)的作用与司坦唑醇（35）相似，适用于慢性消耗性疾病及骨质疏松