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1 抗菌药物概论 2一、概念 化学治疗：又称化疗化学药物 抑制或杀灭 病原微生物（细菌、真菌、病毒,衣原体，支原体，立克次体，螺旋体等） 寄生虫 恶性肿瘤细胞 3包括三类：抗病原微生物药：抗寄生虫药：抗肿瘤药： 4化疗概念的提出是1909年，Ehrlich，德国； 临床上第一个使用的化疗药物是磺胺药——氨苯磺胺（Sulfanilamide），其是在德国人Domagk（1935年）发现百浪多息（Prontosil）对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护作用的基础上而发现的； 5青霉素的研制成功是在1940年前后，Fleming于1929年首先发现并报道青霉菌培养液的抗菌作用，Florey，Chain则成功的提炼出青霉素结晶，从而为细菌感染性疾病的化学治疗开创了抗生素的“黄金年代”，并很快在抗肿瘤的化学治疗方面也有新的发现（1942年氮芥成功的治疗淋巴肉瘤，1947年合成了叶酸抗代谢物——氨甲蝶啶，并用于抗癌）。 二十世纪六十年代后，半合成抗生素的研制成为热门。 6二、机体-药物-病原体三者之间的关系 药物 药效学 药动学 机体 药物 病原体 （病原微生物、寄生虫、癌细胞） （化疗药） 耐药性 抗菌作用致病力抗不病力良反应 7根据这三者之间的关系，一个理想的化疗药应该达到什么条件？ 81、高效、速效、强效（作用强大、起作用快、维持时间长）2、选择性高（对机体毒性小，对病原体作用大）3、抗药性小；4、性状稳定，不易被酸、碱、酶等破坏；5、价廉、使用方便（口服） 9三、化学术语 1．化疗指数 ——LD50/ED503（愈大愈安全）； 102．抗菌谱—抑菌或杀菌的范围 小——窄谱抗菌药—异烟肼（TB）：结核杆菌 大——广谱抗菌药—四环素：G+、G-等 113．抑菌剂——磺胺类（抑制微生物生长繁殖的药物）。 杀菌剂——青霉素类（杀灭微生物的药物）。 抗菌活性——抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。 用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）来表示。 124．耐（抗）药性——细菌对药物的敏感性下降，疗效降低，甚至无效。 13四、化疗药的作用机理 14抑制细胞壁合成：青霉素类、 头孢类影响细胞膜通透性：多粘菌素两性霉素影响叶酸合成：磺胺类抑制DNA合成：喹诺酮类影响RNA合成：利福平氨基甙类、四环素类、氯霉素、红霉素 抑制蛋白质合成：抗菌药物作用机制 151、细菌的结构（1） （1）细胞壁：坚韧而有弹性外壳。维持细菌体形态、物质交换、菌体高渗状， 组成：G+ 50-80%粘肽---肽聚糖）； G-10-20%粘肽（外层还有脂蛋白，外膜，脂多糖） 161、细菌的结构（2） （2）胞浆膜：由脂质和蛋白质组成的磷脂双分子层，维持正常菌体渗透压、物质交换、物质合成（粘肽，脂多糖）等，细胞膜上含有多种酶。 171、细菌的结构（3） （3）细胞浆：核蛋白体（蛋白质合成的场所），质粒（与遗传有关）。（4）核质：与生长繁殖、遗传变异有关。 18作用机理（1） （1）干扰细胞壁的合成：青类、先锋类——干扰粘肽合成——细胞壁缺损——细菌破裂溶解而死亡。 192、作用机理（2） （2）影响胞浆膜的通透性：多粘菌素、两性霉素—和膜上磷脂结合—通透性增加—重要物质（氨基酸、核酸、糖、盐）外漏死亡。 202、作用机理（3） （3）影响叶酸的合成： ：叶酸是合成核酸的主要成分磺胺：抑制二氢叶酸还原酶，四氢叶酸生成减少，核酸减少。 21L-谷氨酸嘌呤、嘧啶二氢叶酸一碳转移酶二氢叶酸还原酶四氢叶酸合成蛋白质二氢叶酸合成酶二氢喋啶菌体对氨苯甲酸（PABA）TMP磺胺类（-）（-） 222、作用机理（4） （4）影响核酸代谢：喹诺酮类：DNA回旋酶；利福平：RNA多聚酶。 232、作用机理（5） （5）抑制蛋白质的合成起始复合物,注册,成肽,移位 24（五）耐药性的产生机理（1）1、产生了灭活酶 （1）水解酶 （2）合成酶（钝化酶） 青霉素 β内酰胺酶裂解无效 裂解无效 金黄色葡萄球菌 G-有效 乙酰转移酶 结构改变失活 链霉素 25（五）耐药性的产生机理（2）2、菌体内靶位结构的改变：青霉素结合蛋白（PBPS）与抗生素的亲和力下降。 26（五）耐药性的产生机理（3）3、菌体胞浆膜通透性的改变：如四环素：耐药菌通过质粒诱导产生三种新的蛋白质，阻塞了细胞壁水孔，使药物无法进入。 27（五）耐药性的产生机理（4） 4、细菌改变了代谢途径：如磺胺药 细菌直接利用了外源性叶酸； 28L-谷氨酸嘌呤、嘧啶二