尿毒症毒素的学习课件.pptxVIP

尿毒症毒素的学习课件第1页/共69页 尿毒症毒素尿毒毒素蓄积 肾功能净产生氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰 尿毒症发病代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡 其它因素第2页/共69页 尿毒症毒素尿毒症毒素的特征： 潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人 有明确的理化性质与分子结构 在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症征明确相关 采用尿毒症时其体内相应的浓度可以在动物模型再现尿毒症症征，或组织细胞损伤现象 清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征 第3页/共69页 尿毒症毒素尿毒症毒素的分类 小分子物质：分子量500道尔顿 中分子物质：分子量500~5000道尔顿 大分子物质：分子量5000道尔顿 第4页/共69页 尿毒症毒素糖基化终末产物（Advanced glycation end products，AGE） 氧化应激过程中AGE产生过多肾功能不全导致肾脏清除能力低下常规血透对AGE清除能力极低AGE蓄积?2微球蛋白相关淀粉样性、血脂异常、血管功能失常、加速性动脉硬化、腹膜损伤与硬化第5页/共69页 尿毒症毒素蛋白质AGE葡萄糖或其它碳水化合物 （非酶糖基化、不可逆性） 氧化应激羰基应激调节多形核白细胞功能 诱导多形核白细胞凋亡 诱导化学趋化反应 增加葡萄糖摄取过程 损伤腹膜结构与功能 诱导细胞因子表达 高通量血透 糖尿病肾病患者大约为47.9% 非糖尿病肾病患者大约为60.6% 透析后3个小时它们的水平又恢复到透析前水平 第6页/共69页 尿毒症毒素脂质过氧化产物（Advanced lipoxidation end products，ALE） 不饱和脂肪酸氧化应激脂质过氧化产物丙二醛ALE修饰蛋白单核细胞具有化学趋化作用 刺激巨噬细胞释放细胞因子 促进滑膜细胞表达胶原酶 刺激造骨细胞诱导骨质吸收 诱导血管平滑肌细胞增殖 刺激血小板的聚集 第7页/共69页 尿毒症毒素羰基化合物 Reactive carbonyl compounds 激发炎症反应 单核细胞化学趋化 分泌炎症性细胞因子 血管平滑肌增殖 血小板的聚集 透析相关淀粉样变动脉硬化腹膜失功能 第8页/共69页 尿毒症毒素For example血管内皮细胞 甲基乙二醛 VEGF 增加血管通透性血管新生iNOS的合成Ras, MAPK, c-Src动脉硬化腹膜超滤过功丧失炎症反应调节机体氧化还原反应状态、应用羰基化合物抑制剂、吸附性清除 。外源性补充含巯其物质如GSH ，维生素E、泛醇以降低GSH的消耗 ，应用醛糖还原酶抑制剂 第9页/共69页 尿毒症毒素晚期蛋白质氧化产物Advanced oxidation protein products,AOPP 活性氧ROS 氨基酸残基 酪氨酸 双酪氨酸 蛋白质聚集交联 氧化现象 第10页/共69页 尿毒症毒素同型半胱氨酸 homocysteine 高同型半胱氨酸血症指血浆中同型半胱氨酸水平高于15mM 同型半胱氨酸是一种具有毒性的非蛋白质合成性含硫氨基酸，它是在蛋白质分解代谢过程形成的中间产物同型半胱氨酸发生再甲基化而形成蛋氨酸 发生转硫反应而形成半胱氨酸 第11页/共69页 S-腺苷高半胱氨酸胱硫脒S-腺苷甲硫氨酸同型半胱氨酸甲硫氨酸（蛋氨酸）酸转甲基反应再甲基化反应转硫反应同型半胱氨酸合成代谢流程尿毒症毒素第12页/共69页 随访时间无事件生存机率同型半胱氨酸水平与生存率关系图尿毒症毒素同型半胱氨酸水平每升高1mM，尿毒症患者心血管并发症的危险性将上升1% 第13页/共69页 尿毒症毒素前瞻性研究显示，空腹同型半胱氨酸水平与ESRD心血管疾病发生率间存在独立的关联性 在透析与肾移植患者，年龄、血清肌酐水平、总体同型半胱氨酸水平是CVD的独立预示因子 治疗包括叶酸、或联合应用维生素B6和/或维生素B12 补充叶酸的潜在效应就是使S腺苷甲硫氨酸（蛋氨酸）/S腺苷高半胱氨酸比值正常化 S腺苷高半胱氨酸是一种毒性极强的化合物，与S腺苷甲硫氨酸进行竞争，从而抑制甲基转移酶活性 第14页/共69页 尿毒症毒素甲基四氢叶酸（S-methyltetrahydrofolate，叶酸的活性形式）治疗可以降低血浆中总体同型半胱氨酸水平，增加S腺苷甲硫氨酸/S腺苷高半胱氨酸比值 透析后大约有一半的患者血浆中同型半胱氨酸水平正常化 如果这些患者每周加用叶酸三次，那么透析后血浆中同型半胱氨酸正常化比率将提高到74% 在应用叶酸治疗后，透析患者透析前总体同型半胱氨酸水平正常的比率将从0上升至16% 第15页/共69页 尿毒症毒素非对称二甲基精氨酸Asymmetric dimethylarginine ADMA ADMA是NO合成酶的内源性、竞争性抑制物质 ADMA及其无活性代谢产物对称性二甲基精氨