先天性代谢病.pptxVIP

先天性代谢病第1页/共61页 2内容提示先天代谢病的类型几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式。 氨基酸代谢病：白化病 PKU 糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症 嘌呤代谢病：自毁容貌综合征 第2页/共61页 31908年，Garrod A在皇家伦敦医学院发表了题为“先天性代谢缺陷”的著名报告，他公布了四种人类罕见疾病： 尿黑酸尿症 戊糖尿症 胱氨酸尿症 白化病 Garrod 对尿黑酸尿症的开拓性的研究开辟了生化遗传学这一领域一、“先天代谢缺陷”概念提出第3页/共61页 4 尿黑酸尿症临床特征：黑尿、大关节、脊柱椎间盘 退行性关节炎——褐黄病。 上腭出现兰色或黑色的色素斑， 眼巩膜、肋软骨出现黑色沉淀（内源性尿黑酸自身氧化形成的产物沉淀所致）第4页/共61页 5临床症状新生儿和儿童期： 尿黑酸尿是唯一的特点；成人期： 除了尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增多，并在结缔组织中沉着，而导致褐黄病（ochronosis），如果累及关节的话则进展为褐黄病性关节炎（ochronotic arthritis）。第5页/共61页 6推测病因 　 代谢 转化正常人：苯丙Aa、色Aa→尿黑酸→ 另一代谢产物→ 不蓄积尿黑酸患者：苯丙Aa、色Aa ↓ 尿黑酸↑—//→另一代谢产物 ↓ 大量贮积，尿中排出第6页/共61页 7实验分析 尿黑酸患者 服食尿黑酸→尿中定 量排出 高蛋白饮食（含苯丙Aa、 色Aa）→内源性尿黑酸↑ 受试者 正常人→ 服食尿黑酸→不排出 高蛋白饮食（含苯Aa、 色Aa）→无尿黑酸检出第7页/共61页 8证实病因——尿黑酸氧化酶 缺乏?假设50年后被证实：患者的肝脏中检测不到尿黑 酸氧化酶，此酶负责尿黑酸进一步代谢。 苯丙Aa ↓苯丙Aa羟化酶　　 酪Aa ↓酪Aa氨基转移酶 p-羟基苯丙酮酸 ↓ p-羟基苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸 ↓尿黑酸氧化酶 延胡索酸+乙酰乙酸第8页/共61页 9尿黑酸症遗传学分析尿黑酸尿症呈现家族分布：17个尿黑酸尿症家庭中有8个父母是一级表兄妹。一级表兄妹婚配为一种罕见的隐性性状的表现提供了条件是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。第9页/共61页 10先天代谢缺陷产生机制 1、 酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变——酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变——酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍——酶催化中心不完善，活性下降。第10页/共61页 11先天代谢缺陷代表疾病氨基酸代谢病： PKU 白化病糖代谢病：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症第11页/共61页 12先天性代谢缺陷的共同规律  酶缺陷与酶活性 底物堆积和产物缺乏 底物分子的大小与性质 临床表型与酶缺陷第12页/共61页 13先天性代谢缺陷疾病的类型 糖代谢遗传病 氨基酸代谢遗传病 核酸代谢遗传病 脂类代谢遗传病 维生素代谢遗传病 金属代谢遗传病 药物代谢遗传病 ……第13页/共61页 14半乳糖血症（Galactosemia）#发病环节：酶缺乏