DPP抑制剂的分子结构差异及PKPD特点.pptxVIP

DPP抑制剂的分子结构差异及PKPD特点第1页/共29页 目录2DPP-4抑制剂的分子结构和特点1DPP-4抑制剂的药代动力学特点2DPP-4抑制剂的药效学特点3第2页/共29页 Deacon CF, et al. Diabetes Obes Metab.?2011 Jan;13(1):7-18.利格列汀阿格列汀不同DPP-4抑制剂的分子结构西格列汀维格列汀沙格列汀拟肽类：基于DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计非拟肽类：不专门针对DPP-4的天然底物GLP-1的N端结构片段为化学模拟对象来进行药物设计第3页/共29页 阿格列汀：基于SBDD技术的化学结构优化过程Feng J. J Med Chem.?2007 May 17;50(10):2297-300.?氟衍生物阿格列汀卤代反应替换母核喹唑酮衍生物利用高通量筛选和骨架迁越技术得到喹唑酮衍生物喹唑酮骨架产生的活性DPP4抑制剂极低浓度即会抑制CYP3A4和阻断hERG通道卤代反应生成氟衍生物，延长半衰期换用尿嘧啶为母核，简化结构得到阿格列汀PK/PD改善：实现低nmol的结合亲和力，IC5010nmol即可抑制DPP-4;安全性改善：浓度达到30μmol也不会抑制CYP450,也不会阻断hERG通道而hERG功能缺失会延长QT间期，可能导致致命性心律失常第4页/共29页 5不同DPP-4抑制剂的结合模式1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2. Feng J. J Med Chem.?2007 May 17;50(10):2297-300.?与DPP-4的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀共价结合与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀非共价结合第5页/共29页 J Med Chem,50,2297,2007-2300.非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀：采用SBDD*技术，直接针对DPP-4活性位点设计根据DPP-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物SBDDStructure Based Drug Design基于结构的药物设计34212π叠加作用(酪氨酸547)氢键结合作用(酪氨酸631、精氨酸125)疏水作用(S1口袋)静电作用(谷氨酸205，谷氨酸206)1234四模结合DPP-4活性位点表面及结构*SBDD:Structure Based Drug Design,基于结构的药物设计.第6页/共29页 沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀与DPP-4结合的X射线晶体衍射图维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价结合Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914.Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6. 维格列汀沙格列汀能够提供共价键的部位与Ser630发生共价结合“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对三种酶的选择性差“第7页/共29页 西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数＞2600＜10010000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300＞14000择性抑制DPP4超过DPP2的倍数 ＞5550＞100000＞50000＞14000＞100000维格列汀和沙格列汀结构中与Ser630共价结合，降低了对DPP-4的选择性1. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.2. Indian J Endocrinol Metab.?2011 Oct-Dec;?15(4): 298–308.针对DPP-4活性位点的SBDD设计使阿格列汀具有最高的DPP-4选择性对Ser630的共价结合降低了对DPP-4的选择性第8页/共29页 动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关Lankas GR, et al. Diabetes. 2005 Oct;54(10):2988-94.为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性的DPP-4抑制剂，DPP-8/9抑制剂在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:动物毒性反应DPP-8/9选择性抑制剂量(mg/kg)发生率大鼠脱毛1005/10血小板减少303/10贫血无—网织红