胆碱受体激动剂和拮抗剂.pptxVIP

胆碱受体激动剂和拮抗剂第1页/共103页第2页/共103页主要内容§1 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂§2 胆碱受体拮抗剂第3页/共103页乙酰胆碱的作用Acetylcholine，ACh 化学递质 －运动神经 －交感神经节前神经元 －全部副交感神经 第4页/共103页ACh的生物合成在突触前神经细胞内 第5页/共103页ACh的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活 第6页/共103页胆碱受体的作用机理第7页/共103页胆碱受体的分类M-胆碱受体N-胆碱受体 工具：毒蕈碱（Muscarine）、烟碱（Nicotine） 第8页/共103页M-胆碱受体毒蕈碱型受体 －对毒蕈碱（Muscarine）较敏感 －位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上 － M1，M2，M3，M4，M5：G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列 第9页/共103页N-胆碱受体烟碱型胆碱受体 －对烟碱（Nicotine）比较敏感 －位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜 －N1、N2：配体门控受体 第10页/共103页§1 胆碱受体激动剂和 乙酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药 直接作用于受体，或作用于酯酶，间接增加乙酰胆碱递质的数量起到拟胆碱药的作用。 第11页/共103页主要学习内容一、胆碱受体激动剂：氯贝胆碱二、乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明第12页/共103页一、胆碱受体激动剂（一）氯贝胆碱*（二）毛果芸香碱第13页/共103页氯贝胆碱（Bethanechol Chloride ）1. 结构和化学名2. 发现3. 构效关系4. 作用5. 研究热点第14页/共103页1. 结构和化学名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 第15页/共103页2. 发现先导物：乙酰胆碱，1930s乙酰胆碱 氯贝胆碱 第16页/共103页乙酰胆碱无临床应用价值十分重要的生理作用选择性不高极易被水解 胃部：酸水解 血液：化学或胆碱酯酶水解第17页/共103页3. 对乙酰胆碱进行结构改造目标：性质较稳定较高选择性（M、N）氯贝胆碱是成功实例第18页/共103页乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol：三个结构部分的最佳组合 第19页/共103页4. 构效关系在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大胆碱活性（H-C-C-O-C-C-N）第20页/共103页5. 作用和用途M受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高；对心血管系统几无影响；作用较ACh长不易被胆碱酯酶水解用于：术后腹气胀、尿潴留、其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。第21页/共103页6. 常见的胆碱受体激动剂 卡巴胆碱 毛果芸香碱 毒蕈碱 醋克利定 第22页/共103页7. 研究热点治疗阿尔茨海默病（Alzhemer’s disease , AD）和其它认知障碍疾病的药物。选择性中枢拟胆碱药较有前途。 呫诺美林 症状缓慢发展，最早可为记忆力减退或其他神经衰弱症状，继而出现妄想或幻觉，判断力减退，定向力缺乏，最后痴呆，大小便失禁，女性高于男性患病（2：1）。 第23页/共103页毛果芸香碱(Pilocarpine Nitrate) 从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱；又名匹鲁卡品 1. 化学名： 3-乙基二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]-2-(3H)呋喃酮第24页/共103页2. 性质1．分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。2．五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。3．分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。第25页/共103页3. 用途M胆碱受体激动剂。具有缩瞳、降低眼内压作用，临床上用滴眼液，治疗原发性青光眼青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。 典型的症状有眼胀痛、虹视(看灯光周围有彩虹样彩环)、雾视（似在烟雾中），伴有头痛、恶心、甚至呕吐等。 第26页/共103页青光眼类型第27页/共103页二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的ACh不致被AChE水解，导致ACh浓度增高，使ACh的作用延长并增强。间接的拟胆碱药 第28页/共103页根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为：——可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。第29页/共103页酶的复能AchE处于酰化态，无活性复能：乙酰化酶B可迅速水解重新产生原来的活性AchE和乙酸。第30页/共103页（一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类第31页/共103页毒扁豆碱西非洲出产的毒扁豆中生物碱；