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新药临床前毒理学评价第1页/共110页 Contents目的意义急性毒性试验(acute)长期毒性试验(chronic)特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌)其它毒性试验(过敏、刺激 etc.)药物非临床研究质量管理规范（GLP）SFDA新药审评会 案例学习第2页/共110页 Acute Toxicity Test概念、目的意义传统方法基本内容和要求有关问题其它实验方法第3页/共110页 Concept动物单次或24h内多次给予受试物后，一定时间内(≥14天)所产生的毒性反应毒理研究早期阶段进行第4页/共110页 目的意义(DO STAR?)毒性剂量 Toxic Dose安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量 毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility解毒或解救措施 Antidote?确保临床用药安全(重点监测指标)第5页/共110页 目的意义阐明药物毒性作用及强度、计算相对毒性参数 了解毒性靶器官为长毒、特殊毒性试验剂量设计为Ⅰ期临床试验起始剂量选择为临床毒副反应监护提供参考其它 (DO STAR?)第6页/共110页 OECD口服急性毒性分级等 级LD50高毒（Very Toxic)?25 mg/kg有毒（Toxic)25～200 mg/kg有害（Harmful)200～2000 mg/kg不分级（Unclassified)?2000 mg/kg第7页/共110页 相对毒性参数 治疗指数TI =LD50/ED50安全系数SF=LD5/ED95可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED99安全范围SM=(LD1/ED99-1) X 100%SED50/ED50, 越大越安全LD5基本无害量　 ED95基本有效量LD1肯定无害量　 ED99肯定有效量第8页/共110页 为临床毒副反应监护提供参考 中毒症状,起始、持续、恢复时间中毒靶器官对抗试验为临床急救提供依据 第9页/共110页 为长毒等试验选择剂量提供依据 长期毒性剂量设计LD50法 (1/10, 1/50, 1/100)MTD法 ( 1, 1/3, 1/10)生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50第10页/共110页 为特殊毒性试验选择剂量提供依据 致突变试验啮齿类动物微核试验高剂量为1/2 LD50果蝇伴性隐性致死试验的高、低剂量分别为1/2 LD50和1/4 LD50精原细胞染色体畸变试验高剂量=1/2 LD50 短期致癌试验高剂量=MTD第11页/共110页 I 期临床选择起始剂量提供参考 细胞毒类抗癌药，I期临床起始剂量= 1/10 LD50第12页/共110页 其 它系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也参考LD50复方药物的相互作用, 也可通过拆方及合用的LD50来判别相互作用性质比较不同途径的LD50，获得一些生物利用度信息，为剂型开发提供参考第13页/共110页 基本原则 执行GLP整体性具体问题具体分析 阶段性随机、对照、重复方法公认第14页/共110页 动 物获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物 啮齿类---小鼠或大鼠 非啮齿类---犬或猴二种动物(啮齿类及非啮齿类)小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的20%♀♂各半 (勤俭办事，服从命令)第15页/共110页 受 试 物工艺稳定、符合临床用质量标准标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求 ?第16页/共110页 受 试 物原料药 临床拟用剂型复方制剂：复方 + 拆方 (增毒？新毒？)易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较第17页/共110页 给药途径临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水第18页/共110页 剂量和分组 给药剂量：未见毒性量?严重毒性量设空白和/或溶媒（辅料）对照小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法), 求出ALD和MTD，不必达到致死量 第19页/共110页 给药容积 不等浓度等容量给药常规及最大给药容量为: 动物给药途径 给药量 小鼠 ig0.2-1.0 ml/20giv、ip、sc0.1-0.5 ml/20g大鼠 ig1.0-2.0 ml/100gi