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降低心脏hERG毒性第1页/共21页第2页/共21页先导化合物结构优选策略-降低心脏hERG毒性第3页/共21页报告内容1引言2药物的心脏毒性机制解决办法3总结4第4页/共21页hERG钾通道简介hERG 钾通道是由KCNH2 基因编码的 4 个相同亚单位所构成的四聚体结构。主要功能区是 hERG 钾通道的电压传感器; hERG 钾通道的中心疏水孔道; hERG 钾通道属于电压门控型离子通道。第5页/共21页因QT间期延长而撤市的药物药物类别药物名称撤市年份钙通道阻滞剂普尼拉明1988利多氟嗪1989特罗地林1991抗组胺药特菲拉定1998阿司咪唑1999抗精神病药舍吲哚1998氟哌利多2001硫利达嗪2005喹诺酮类抗生素格帕沙星1999胃肠动力药西沙必利2000阿片类药物美沙酮2003右丙氧芬2010左醋美沙朵2001镇咳药氯丁替诺2007第6页/共21页药物引起心脏毒性的原因1正常的心电图2阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传导,在整个动作电位时 起到了重要作用。第7页/共21页药物心脏毒性的机制1 直接抑制 hERG 钾通道2 阻碍 hERG 钾通道蛋白转运3抑制内质网上hERG钾通道蛋白的转运