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第1页/共70页NO如何翻越仿制药研发的另一座大山有关物质部分第2页/共70页★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）第3页/共70页 ★ 如口服固体制剂仿制药研发要求 ★ ★ 连续三批、每批10万片。★ 批批样品多条溶出曲线均与原研品一致 （再辅以有关物质的“锦上添花”）★ 今后市场抽查只抽“多条溶出曲线” 第4页/共70页(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！ 从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线 ） 第5页/共70页列举各剂型关键性评价指标★ 片剂/硬胶囊 ：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。★ 注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→ 复溶/溶解时间第6页/共70页(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作” 。（该国注射剂仿制药很少，无必要进行）。第7页/共70页回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度 文章），在国内率先提出“采用体外多条溶出 曲线进行口服固体制剂研发与品质评价”的 理念和观点。二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园 开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为止 已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。第8页/共70页三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。四、2010年，为国家药品审评中心翻译了《日本 橙皮书—— 近700个品种的溶出曲线数据库》。五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿 制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。第9页/共70页本 人 体 会● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！● 思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。● 研发人员的思路与方向极为重要。大量的交流令我深感：由于方向性错误、固有概念性错误、固有思维的局限，导致许多人力、物力、财力与时间的浪费！第10页/共70页有这样一个段子 ——★ 法国人乐了，因为中国人到法国旅游，基本不看名胜古 迹，一味购买奢侈品，让法国人赚得盆满钵满；★ 英国人乐了，因中国药品研发人员争前恐后去该国药典 会购买杂质对照品，虽价格远高黄金，但仍乐此不疲；★ 美国人也乐了，因为中国药品研发人员为研究杂质，花 费几十万、甚至数百万去购买一台美国造分析仪器，让 他们移花接木地发大财~★ 而国人仍在苦闷中：为什么拿出愚公移山的精神与杂质 死磕，结果研制出来的部分仿制药对于部分患者的临床 疗效还是与原研药有差距，无法获得医生与患者认可？第11页/共70页从宏观讲述杂质对于临床的意义● 口服固体制剂 仅是“锦上添花”：若主成分尚未吸收，遑论那0.5%杂质；解决主要矛盾后再来研究杂质。故“杂质不是高科技，生物利用度才是高科技”。第12页/共70页从宏观讲述杂质对于临床的意义● 注射剂 不良反应与杂质基本无关（有点儿“颠覆”，呵呵~~，详细讲述……） 世界卫生组织N年前就已指出“能吃药不打针，能打针不输液”的用药原则，盖因“是药三分毒”，药物（系指主成分）是把“双刃剑”，即有七分优点、三分缺点，……第13页/共70页2012年本人看到媒体报道：挪威人埃玛·格里森在《中国日报》撰文，讲述自己在中国的经历： 我生病了，被人带到医院以便打点滴。打点滴？在挪威，只有快要死去的病人才打点滴；而在中国，得个感冒都要打点滴，还不止1瓶液体，而是5瓶以上。My God!第14页/共70页部分媒体报道（详见所附资料…… ）1、过度医疗探因：患者热衷输液