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药物治疗学哮喘的药物治疗;哮喘的药物治疗 （Pharmacotherapy of asthma） 重庆医科大学药学院 药理 周岐新 一、哮喘的定义 哮喘是一个由多种细胞和细胞成分发挥重要作用的慢性炎症性疾病。这种炎症引起患者反复发作的喘鸣、气短、胸闷和咳嗽等症状，以夜晚和早早晨症状最严重；常伴有程度不等的可逆性气道阻塞；也引起患者支气管对多种刺激的反应性增高。 二、哮喘的流行病学 1、我国：发病人数估计1500-2000万。0-14岁儿童发病率约2%（2000）。（钟南山院士）。;2、美国：发病率5%，约1400-1500万人。儿童发病率6.9%，非洲裔发病率19%。每年花费约$60.2亿。 早期接触变应原和气道刺激物及空气质量下降是哮喘发生的危险因素。 疾病自然历程：约30-70%的哮儿童进入成年后疾病减轻或消退。但呼吸道对刺激物的高反应性仍然存在。 三、病因 触发哮喘的因素是多源性（表1） 明显的遗传倾向：多基因遗传；单卵双胎儿同时发病机率50%。 四、病理生理 1、支气管高反应性（Bronchial hyperresponsiveness，BHR）——确诊哮喘的金标准（Hallmark）。与气道炎症;症、上皮纤维化和重构（remodeling）有关。 2、气道内膜组织学变化 （图1） 明显气道炎症，广泛上皮损伤，尸检双肺呈高度膨胀状态（黏液栓子阻塞，空气滞留肺泡）。 典型病理： ①气道平滑肌明显肥厚和增生； ②气道壁增厚伴渗出性炎症反应，上皮细胞脱落和水肿； ③黏液腺肥大并呈高分泌状态； ④气道重构：上皮纤维化，杯状细胞/纤毛细胞比增加。 气道阻塞代表不可逆过程。 五、哮喘的细胞和生物化学特点;1、炎症过程 哮喘炎症与上皮细胞损伤和黏膜通透性增加有关，使有害刺激物更易接触到气道平滑肌，致气道BHR。 防治哮喘重要措施之一：减轻炎症 ，降低BHR。 2、炎症细胞 ①肥大细胞：表面抗原-抗体反应，运动刺激等，释放许多过敏致炎介质：组织胺、嗜酸性和嗜中性白细胞趋化因子、LTs、PGs、PAF等。 ②嗜酸性白细胞（EC）：其颗粒成分major basic protein（MBP）与气道上皮损伤密切相关。 ③肺泡巨嗜细胞：清道夫功能。但??放许多介质：PAF、LTs、嗜酸性细胞趋化因子等，促进炎症。 ④T淋巴细胞：分泌IL-2、3、4、5、6、10，IFN，GM- ;CSF，等。 认为T淋巴细胞是对哮喘慢性化或“记忆”相关的主要细胞。 ⑤嗜中性白细胞（NC）：在哮喘的病理作用不明。可能参与晚期炎症反应。也释放PAF、PGs、血栓烷化物和LTs。 3、调质（mediators） ①组织胺：诱导支气管收缩，但在人哮喘发病中不起主要作用。 ②前列腺素：PG D2和PG F2?引起支气管强烈收缩，但作用不持久，在哮喘中作用有待说明，可能参与炎症反应。 ③血栓烷（thromboxanes，TXs）：由肺泡巨嗜细胞、成纤维细胞、上皮细胞和血小板产生。可能参与收缩支气;管、后期哮喘反应，气道炎症和BHR进程。 尚无专一合成酶抑制剂。 ④白三烯（leukotrienes，LTs）：为5-脂氧酶（5-LO）催化花生四烯酸的代谢产物，包括LT C4、D4、E4等，共同组成慢反应过敏物质（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。在炎症过程中释放，能刺激支气管收缩和黏液分泌、增加微血管通透性和气道水肿。 强的LT D4-拮抗剂能改善慢性哮喘症状与肺功能。 专一LT D4-R及5-LO抑制剂最近被FDA批准用于治疗哮喘。 ⑤血小板活化因子（platelet-activating factor，FAF）：由MC、EC、NC产生，涉及支气管收缩，持久诱导BHR，水肿和EC趋化。PAF-R拮抗剂治疗哮喘临床疗效可疑。; ⑥黏附因子（adhesion molecules）：细胞彼此或与组织基质黏附是炎症过程的重要一步。此过程需黏附分子参与，并促进细胞间交流、细胞迁移与渗透。Inc.整合蛋白（integrins）、钙粘蛋白（cadherins）、免疫球蛋白超基因家族（inmmunoglobulin supergene family）、选择蛋白（seletins）、carbohydrate ligands（inc. ICAM-1和VCAM-1）和血管地址素（vascular addressins） 。黏附分子由致炎因子激活多种细胞