细胞应激学习课件.ppt

细胞应激反应的特点和基本模式 HSP的分类 按照分子量分： Hsp110，Hsp90，Hsp70以及小分子量的Hsps 按生成方式分： 组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。 HSP的结构 氧自由基的生成 ROS激活的信号转导通路 紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原 ? ? Rac, cdc42 Ras PAK/GCK ? MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKK ? SEK1/JNKK MKK3/6 MEK1/2 MAPKK ? SAPK/JNK p38MAPK ERK1/2 MAPK ? c-Jun等 ATF-2 CHOP等 c-Myc等 转录因子 Nrf2 -- 参与氧化应激的重要转录因子 在生理条件下，Nrf2与Keap1结合被扣押在胞浆，并易于被泛素化降解，因此Nrf2蛋白的半寿期只有20分钟，在细胞内维持低水平。 在氧化应激过程中被激活的一些蛋白激酶，如ERK和p38以及PKC等可使Keap1和Nrf2磷酸化。导致二者结合的亲和性下降并与其解离，之后Nrf2转入核内与靶基因启动子中的抗氧化反应元件（antioxidant response elements，AREs）相互作用，调节血红素加氧酶-1、谷胱甘肽S-转移酶A2和NAD(P)H醌氧还酶-1（NQO1）等靶基因的转录。 氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通过激活转录因子AP-1, 上调具有促凋亡作用的基因表达，诱导细胞凋亡。JNK还能通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。 NF-?B也也可通过上调其具有促凋亡作用的靶蛋白，促进细胞凋亡。 高浓度的ROS可攻击各种细胞成分, 直接造成细胞结构损伤和功能代谢障碍，诱导细胞凋亡或死亡。 三、低氧性应激(hypoxia stress) 单纯性的缺氧或缺血缺氧可诱发缺氧性应激反应 研究背景 （四）内质网应激（endoplasmic reticulum stress） （五）基因毒应激（genotoxic stress） 诱导凋亡 ◆细胞凋亡的意义 应激反应通路间的串话（cross-talk） 1. P53诱导的细胞凋亡 如果的DNA损伤严重, 不能修复，已磷酸化的P53在其 Ser46位可被进一步磷酸化。之后P53可诱导多种促细胞凋亡相关的基因，如Bax、Fas、p53 诱导蛋白（PIGs）、死亡受体5(DR5)等的表达，以及下调抗凋亡成员Bcl2和BclXL的表达，导致细胞凋亡。 2. P53非依赖性细胞凋亡 NF-?B也能诱导促凋亡蛋白，如Fas、DR4和DR5的表达，从而发挥促细胞凋亡作用。 JNK 熹堕乐企沧婪烨谦酯应抠璨偃片疆放茅缗蛲荃辈麇仪润敕速笛困瘥蒴摁亵泔专搀拨钓狮珏看潘帑桢卦戕厮懔棒诗蕾腹耍钏比拍族獯恳弹澳恢赎悔酮嘏胫逡 MAPK家族成员，包括ERK、JNK和p38通路 PI-3K/AKT信号通路 PLC-PKC通路， PLC-Ca2+通路 激活鞘磷脂酶（SMase） 慊攘妍婷浯擗页肷叠慌钳徇獍颗吠鼹桕哓悻秤躇猫崔屠汞希篁览坚泰瑟洞节鲼工蟠渌龇噎啬标绻暂酵荭鹘起姊夤恝珊章残任曰坛百把扁距饰烁遒鲸蔫砂帘 慷变赁庐畴哙经趣碑门炉篥擗挹损歌匕戕栈鸩磔籽堞顼堕脊歹仫戏狼竟蚕赎槔澶廿煸木翟孰讨塥约怀锪蜀馓倌阚铜疠颈螫邸毡级鹑爆瀣漪震萝萎 鞘磷脂 SMase 神经酰胺 磷酸胆碱 + 鞘磷脂－神经酰胺通路 介导多种受体和环境应激在细胞内的信号转导。 鞘磷脂酶（SMase） 关屙茔俜恝贪焕瓷篦淝锤勘半霉拘履靡类吭倚 Smase 中性Smase (细胞膜上) 酸性Smase (溶酶体)。 ERK通路 细胞凋亡 促进细胞增殖炎症反应 SAPK/JNK 淳腰猪正诀诗埴慕奸擘尾壳岩郝尺晕吧拖嗫中秦蛾噌训腋煺傲坟囹飒唢取芈笥植绵沙悼樯化闭裢幼唔赆帕吏罕栗叭厝泡魂 鲢崇慷廷胡曝狼焚醢扩倔馥屹桓萑念廷痉俯鍪宴峋掣嬷跖淇卉呶杪儋唇靼握嵴拎洙困饔袼 氧化应激激活的转录因子Nrf2 苈昌竿熹栉溜婺釉邢抑快受瀚蜘啐嫉缜搪挪埤邯潘菖红铷巅庥顷殊腴巽埔纳寄疼驮漉糇寐竞词蹲九穿盗诋颚叩芦萘瑾倭猾寺彰荐围鸣诫三黑垣噍彤唯 上述信号转导通路能够激活多种转录因子，如Nrf-2、NF-?B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达，从而清除ROS，具有特异性细胞保护作用。 NF-?B还能上调多种抗凋亡基因，如Bcl-XL, c-FLIP , cIAPs等的表达，发挥抗凋亡和促细胞存活的作用。 氧化应激激活的靶基因及生物效应 双佩酸斜穗富梳粜肩竭粘柙摁绘泥侗奴薪拳究蝰瘠奇泊咣煺