组合化学和高通量筛选.pptVIP

药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及药用价值的评价过程。 药用样品 筛选方法 （模型） 作用评价 发现药物 第二十九页，共五十二页，2022年，8月28日 高通量筛选 以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系 第三十页，共五十二页，2022年，8月28日 高通量筛选 第三十一页，共五十二页，2022年，8月28日 高通量筛选的优点 快速----每天筛选上万药次 微量----筛选样品需要量为微克级 灵敏----准确判断筛选样品的活性和选择性 经济----筛选费用低 第三十二页，共五十二页，2022年，8月28日 High throughput screening robots 第三十三页，共五十二页，2022年，8月28日 第三十四页，共五十二页，2022年，8月28日 High Throughput Screening 第三十五页，共五十二页，2022年，8月28日 96 384 864 1536 第三十六页，共五十二页，2022年，8月28日 一、 高通量筛选技术的组成 化合物样品库 自动化操作系统 检测技术 数据库管理系统 高通量筛选模型 第三十七页，共五十二页，2022年，8月28日 第一页，共五十二页，2022年，8月28日 第一节 组合化学 第二页，共五十二页，2022年，8月28日 第三页，共五十二页，2022年，8月28日 一、组合化学的基本原理 Combinatorial chemistry 将一些基本小分子构建模块（building block，如氨基酸、核苷酸以及化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将他们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法 第四页，共五十二页，2022年，8月28日 组合化学 第五页，共五十二页，2022年，8月28日 肽的合成 用20种天然氨基酸合成肽，组合起来有以下种： 二肽 202=400 三肽 203=8000 四肽 204=160,000 五肽 205=3200,000 第六页，共五十二页，2022年，8月28日 二、组合库的构建方法 组合库（combinatorial library）是巨大数量的不同结构的化合物的贮藏和检索 平行法 裂分法 第七页，共五十二页，2022年，8月28日 （一）平行法 在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物。 第八页，共五十二页，2022年，8月28日 1、多针法 将96只带有载体针的小棒固定在一块板上，其位置与96孔板对应 在96个孔中分别加入不同的反应物及试剂，即可同步合成96个样品 第九页，共五十二页，2022年，8月28日 2、茶叶袋法（tea-bags） 化学惰性的多孔小袋子，大小15mm×20mm，网眼74μm，防止树脂珠漏出，保证可溶性物质进入 第十页，共五十二页，2022年，8月28日 树脂珠上都连有一个保护的氨基酸，集中进行脱保护、洗涤 分成几组接上下一个氨基酸 集中进行洗涤、脱保护等 第十一页，共五十二页，2022年，8月28日 3、其他固相合成方法 点阵法 光印法 第十二页，共五十二页，2022年，8月28日 （二）裂分法 Mix-Split 将几个模块分别混合或将几个模块分别与反应珠上的功能基团连接后混合等分成n份，然后分别与与不同的模块反应 反应后，树脂的各部分又重新合并，混匀，再被分成几部分，进一步与不同的模块反应 第十三页，共五十二页，2022年，8月28日 混分法组合合成 第十四页，共五十二页，2022年，8月28日 二、组合库合成技术 固相合成技术 液相合成技术 第十五页，共五十二页，2022年，8月28日 （一）固相合成技术 在固态的聚合物载体上进行合成反应 ①固相载体(Solid support) 固相反应的基础 ②连接基linker 连接固相载体和反应物之间的桥梁 第十六页，共五十二页，2022年，8月28日 固相合成原理图 第十七页，共五十二页，2022年，8月28日 1、固相载体 固相合成中较多使用的树脂是小的球状树脂珠（80-200μm） 1、交联聚苯乙烯 2、聚酰胺树脂 3、多孔玻璃 第十八页，共五十二页，2022年，8月28日 2、固相合成的优点 1）可以使用过量的试剂使反应趋于完全，反应收率高，产物纯度高。 2）反应结束后，可以通过过滤、洗涤固相介质除去反应物。 3）容易实现自动化 第十九页，共五十二页，2022年，8月28日 3、固相合成的缺点 固相组