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表观遗传学新药开发领域不断拓宽 表观遗传修饰，可影响基因表达而不改变自身当前基因的遗传变化，是生物复杂性的主要驱动力，并可以在多种疾病的发生中发挥一定作用。表观遗传机制包括通过翻译后修饰（甲基化或组蛋白乙酰化，DNA 甲基化）的染色质重构和非编码 RNA 的基因表达调控，所有这一切都代表表观遗传药物开发的潜在目标。 癌症领域取得突破 目前全球已有 4 种表观遗传学作用机制的药物获得批准，且都是抗癌药物。 第 1 种药物是 DNA 甲基化抑制剂——Celgene 公司的维达扎(阿扎胞苷)，已上市近 10 年。阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类药物，能直接掺入 DNA 中，抑制 DNA 和 RNA 合成，可杀伤处于S 期（细胞分裂时 DNA 的合成期）的细胞。该药可治疗骨髓增生异常综合征（MDS），急性非淋巴细胞性白血病（ANLL），同时对于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等也有一定疗效。 第 2 种药物是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂——默沙东的 Zolinza（伏立诺他），于 2006 年上市。伏立诺他能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。该药用于治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤 T 细胞淋巴瘤 （CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。 第 3 种药物也是 DNA 甲基化抑制剂——卫材公司的达珂（地西他滨），在 2006 年获得批准。地西他滨是一种天然 2′-脱氧胞苷酸的腺苷类似物，它通过抑制 DNA 甲基转移酶，减少DNA 的甲基化，从而抑制肿瘤细胞增殖以及防止耐药的发生。该药用于治疗急性髓性白血病、骨髓异常综合征。 第 4 种药物是组蛋白去乙酰化酶抑制剂——Celgene 公司的 Istodax（罗米地辛），2010 年获得批准。罗米地辛在组蛋白中催化从乙酰化赖氨酸残基，去除乙酰基，导致基因表达调控， 用于已接受至少 1 次全身治疗的皮肤 T-细胞淋巴瘤患者的治疗。 治疗研究不断深入 到目前为止，表观遗传学研究最为深入的领域是癌症。研究发现，DNA 低甲基化和超甲基化都与肿瘤的生长有关。组蛋白异常也被证明对癌变发挥着作用：组蛋白H3 和 H4 低甲基化以及超甲基化能抑制参与肿瘤抑制的基因，独立改变DNA 甲基化。 除癌症之外，表观遗传因素与炎症、自身免疫、代谢、神经系统和血液疾病都具有关联性。比如，HDAC4 抑制剂单倍剂量不足（指一个等位基因突变后，另一个等位基因能正常表达， 但这只有正常水平 50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能）已被证明可引发短指智力低下综合征。表观遗传信号的其他改变也与智力障碍综合征具有因果关系。目前已知去乙 酰化酶（Sirtuin，Ⅲ类HDAC）参与能量代谢的调节，去乙酰化酶1(SIRT1)水平低与 2 型糖尿病并发症有关。越来越多的证据表明，去乙酰化酶和溴区包含蛋白（Bromodomain）抑制剂可参与炎症和自身免疫性疾病的治疗。 在某些情况下，表观遗传疾病的起因可能具有遗传性，且往往发生在一个人的一生过程中。表观基因是动态的，这意味着特定疾病相关的表观遗传状态可能通过治疗达到可逆。 新药开发继续前行 罗米地辛上市以来，虽然没有新的表观遗传学药物获得批准，但目前有数个该类药物正在开发中。 目前处于Ⅲ期研究的表观遗传学新药相对稀少，只有 HDAC 抑制剂帕比司他。不过有几种新药正处于前期试验阶段，其大部分都是新型 HDAC 抑制剂，此类药物是以目前研究最为深入的表观遗传学靶点为基础的。HDAC 抑制剂有 5 个家族：Ⅰ类（HDAC1，HDAC2， HDAC3 和 HDAC8），Ⅱa 类（HDAC4，HDAC5，HDAC7 和 HDAC9），Ⅱb 类（HDAC6和 HDAC10），Ⅲ类（sirtuin）和Ⅳ类（HDAC11）。 目前正在开发的此类新药主要被设计成选择性抑制特定的HDAC。最新的 HDAC 抑制剂 进一步揭示了个体 HDAC 的生化功能。此外，它们还更有效地靶向作用于特定表观遗传疾病，以及限制整体的 HDAC 抑制毒性。例如，Syndax 制药的 entinostat 用于治疗恶性肿瘤的多种适应证，可选择性抑制Ⅰ类 HDAC，目前处于Ⅱ期临床试验阶段； Mirati Therapeutics 公司的 Mocetinostat，可选择性地靶向作用于Ⅰ类HDAC，目前处于治疗弥漫大B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期临床试验阶段；Acetylon 制药的 ACY-1215用于治疗多发性骨髓瘤，可选择性地作用于 HDAC6，目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。 值得一提是，一些药企正在对新型HDAC 抑制剂治疗非肿瘤疾病进行研究：EnVivo 制药的 EVP-0334，是治疗中枢神经系统疾病的Ⅰ类选择性HDAC 抑制剂，目前其Ⅰ期安全性试验已经完成，并在开发其治疗神经退行性疾