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具有曲折历史的溶栓药“瑞替普酶〃 近期关注瑞替普酶，因为涉及很多相关的公司，遂一一追查，发 现其无限曲折历史。 为简单起见，按照事情的历史顺序描述。 1德国的两个勃林格(Boehringer)公司 ? Boehringer Ingelheim 为什么要从这两个公司说起，因为后面皆要与这两个兄弟公司相 关。 -1817 年,Christian Friedrich Boehringer(CF 勃林格,爷爷)在 斯图加特创立公司，一开始是实验室，1859年增加制药业务； -1872 年,该公司由他儿子 Christoph Heinrich Boehringer（CH 勃林格，儿子）在德国Mannheim（曼海姆）继续开展，此即第一个勃林 格公司，勃林格曼海姆（Boehringer Mannheim ,也为德国宝灵曼公 司）。1882年，该公司传递给他的儿子Ernst Boehringer （恩斯特勃林 格，孙子）；后来由恩格尔霍恩家族控制（Corange公司）。1997年，勃 林格-曼海姆的母公司Corange被恩格尔霍恩家族卖给罗氏，成为罗 氏诊断部门。 -CH勃林格的另一个儿子Albert Boehringer（阿尔伯特勃林格，孙 子）,1885年在莱茵河畔殷格翰成立化工厂，此即第二个勃林格公司， 勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）,不过当时不是这个名字，而 是用其爸爸CH勃林格的名称命名，CH Boehringer Sohn（CHBS ,即 CH勃林格的儿子）。1960年代,为了区分两个勃林格，分别叫做勃林 格曼海姆和勃林格殷格翰。 2 1987年，基因泰克阿替普酶上市。 3 1989年，基因泰克和勃林格殷格翰达成合作推广协议，勃林格 殷格翰负责该产品在除了美国、加拿大和日本以外市场的推广。 4 1996年,勃林格曼海姆发明的瑞替普酶在美国获批。瑞替普酶 （357个氨基酸）是阿替普酶（527个氨基酸）类似物，其半衰期更长,效 果更好，安全性更高。 1996年，基因泰克起诉勃林格曼海姆的瑞替普酶侵权其阿替普酶 相关专利。 5 1997年，罗氏收购勃林格曼海姆的母公司Corange ,获得瑞替 普酶。 但是，罗氏早在1990年就参股并控股基因泰克，因为基因泰克早 在1987年就已经拥有另外一个溶栓药阿替普酶。这样，相当于罗氏在 美国市场完全完全拥有两个溶栓药物，垄断该市场，美国联邦贸易委 员会不允许这样的情况存在，罗氏被迫转让瑞替普酶。 1997年，基因泰克保卫了勃林格曼海姆对其阿替普酶专利的挑战。 6 1998年，Centocor以3.5亿美元现金获得瑞替普酶在美国和 加拿大的市场权益；而罗氏继续拥有美加以外的市场。该公司当年被 强生（JJ）并购。 1998年，基因泰克起诉Centocor进口并在美国销售瑞替普酶侵 犯其专利。 03年Centocor的该产品销售达到1亿美元；04年大约5500万 美元。 结果，基因泰克和Centocor在美加市场竞争；勃林格殷格翰和罗 氏（勃林格曼海姆）在美国以外市场竞争。 05年Centocor将该产品权益卖给ESP公司（该公司旋即被PDL 收购），价格为L1亿美元。以后销售逐步下降，至07年的时候只有 2200万美元。 07年PDL公司将该权益转给EKR公司，08年完成交易。 2012年，EKR公司被Cornerstone公司收购。报道说 Cornerstone计划重新向FDA提交新的原料供应商,以在2013年重 新上市。这说明在2009-2012年，该产品在美国几乎没有生产和销售。 7 1999年，罗氏对基因泰克行权，控股基因泰克。当年6月，罗 氏让基因泰克撤销对Centocor的起诉，并且在欧洲的维权也偃旗息鼓。 8 2007年，罗氏将瑞替普酶美加以外的所有权益卖给Actavis公 司（除了少数市场），旨在聚焦于诊断领域。而Actavis早在1997年就 最早在法国上市该产品（也许在罗氏收购勃林格曼海姆之前）0 因此，瑞替普酶目前主要由Cornerstone公司（美国和加拿大）和 Actavis（北美以外市场）拥有和经营。 这一类药物在国外发展、销售及趋势？瑞替普酶为什么黯淡？ 在国外，同样是组织型纤溶酶原激活因子（tPA）,基因泰克的阿替 普酶/替耐替普酶2012年销售5.84亿美元，是罗氏的重要产品；而瑞 替普酶却落得目前几乎零销售的命运，这其中缘由，与药物品质无关, 主要命运不佳，运气不好。 追踪这两个产品的命运历程可以发现，瑞替普酶表现黯淡的根本 原因没有稳定的、实力强大的营销公司。该产品自从1996年上市以来 至2012年共辗转10个不同公司，这些公司营销能力逐渐减弱；并且 遭到罗氏/基因泰克/柏林格殷格翰的强有力竞争。 该产品早期在Centocor公司的