DNA损伤和损伤修复.pptxVIP

DNA损伤和损伤修复第1页/共47页第2页/共47页第一节 DNA损伤第二节 DNA损伤修复第三节 DNA损伤及其修复的意义第3页/共47页重点难点掌握直接修复、切除修复、重组修复和跨越损伤修复等DNA损伤修复途径。熟悉不仅DNA损伤，DNA损伤修复障碍同样与肿瘤、衰老以及免疫性疾病等多种疾病的发生密切关联了解1）DNA损伤的类型；2）究竟有哪些因素可引发DNA损伤；3）体外因素是通过体内因素引发DNA损伤的。第4页/共47页第一节DNA损伤第5页/共47页一. 多种因素通过不同机制导致DNA损伤二. DNA损伤有多种类型第6页/共47页一. 多种因素通过不同机制导致DNA损伤第7页/共47页DNA损伤的定义各种体内外因素所导致的DNA组成与结构的变化称为DNA损伤（DNA damage）第8页/共47页机体自身代谢物DNA短重复序列（复制打滑）碱基异构互变体内因素4种dNTP浓度不平衡DNA本身的热不稳定性DNA损伤诱发因素药物环境辐射化学毒物体外因素病毒感染其他生物代谢物第9页/共47页物理和化学因素引发DNA的损伤X第10页/共47页低波长紫外线照射致使胸腺嘧啶二聚体形成第11页/共47页二. DNA损伤有多种类型第12页/共47页碱基损伤糖基破坏DNA损伤的类型碱基错配DNA断裂DNA交联第13页/共47页碱基损伤化学毒性分子通过对碱基的某些基团进行修饰，改变碱基的理化性质，破坏碱基的结构。比如，? 亚硝酸等可导致碱基脱氨；? 在羟自由基的攻击下，嘧啶碱基易发生加成、抽氢等反应，导致碱基环破裂；? 具有氧化活性的物质可造成DNA中嘌呤或嘧啶碱基的氧化修饰，形成8-羟基脱氧鸟苷或6-甲基尿嘧啶等氧化代谢产物。第14页/共47页脱氧鸟苷的氧化第15页/共47页糖基破坏DNA分子中的戊糖基的碳原子和羟基上的氢可能与自由基反应，由此戊糖基的正常结构被破坏。第16页/共47页碱基错配碱基类似物的掺入、碱基修饰剂的作用可改变碱基的性质，导致DNA序列中的错误配对。在正常的DNA复制过程中，存在着一定比例的自发的碱基错配发生，最常见的是组成RNA的尿嘧啶替代胸腺嘧啶掺入到DNA分子中。第17页/共47页DNA断裂DNA断裂包括DNA单链断裂和DNA双链断裂。DNA链断裂是电离辐射致DNA损伤的主要形式。某些化学毒剂也可导致DNA链断裂。碱基损伤和戊糖基破坏均是引起DNA断裂的原因。第18页/共47页DNA交联DNA损伤中有多种DNA交联形式。DNA分子中同一条链中的两个碱基以共价键结合，称为DNA链内交联（DNA intrastrand cross-linking）。低波长紫外线照射后形成的嘧啶二聚体就是DNA链内交联的最典型的例子。DNA分子一条链上的碱基与另一条链上的碱基以共价键结合，称为链间交联（DNA interstrand cross-linking）。DNA分子还可与蛋白质以共价键结合，称为DNA-蛋白质交联（DNA protein cross-linking）。第19页/共47页第二节DNA损伤修复第20页/共47页一. 直接修复二. 切除修复一. 重组修复二. 跨越损伤修复第21页/共47页嘧啶二聚体的直接修复400nm光子?次甲四氢叶酸?FADH2?T-T?T+T第22页/共47页甲基化碱基的直接修复带有活性SH基团的甲基转移酶结合在甲基化的碱基部位DNA复制6-O-甲基鸟嘌呤DNA复制甲基转移酶将甲基结合在自身SH上，完成修复甲基化后失活的甲基转移酶突变的结果修复的结果第23页/共47页单链断裂切口的直接修复5′3′5′3′DNA连接酶第24页/共47页二. 切除修复第25页/共47页碱基切除修复DNA糖苷酶特异性识别并水解受损碱基，产生AP位点第26页/共47页AP位点的形成机制第27页/共47页核苷酸切除修复第28页/共47页着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）着色性干皮病相关基因，XPA、XPC、XPD、XPF和XPG编码蛋白参与核苷酸切除修复系统。Autosomal recessive 第29页/共47页人类XP相关的DNA损伤核苷酸切除修复系统缺陷基因基因名称基因定位编码蛋白大小aa编码蛋白定位编码蛋白的主要功能XPA9q22.3273细胞核可能结合受损DNA，为修复复合体其他因子到达DNA受损部位指示方向XPB2q21782细胞核在DNA切除修复中，发挥解螺旋酶的功能XPC3p25940细胞核可能是受损DNA识别蛋白XPD19q13.3760细胞核转录因子TFⅡH的一个亚单位，与XPB一起，在受损DNA修复中，发挥解螺旋酶功能XPE11q12-1311p11-121140427细胞核主要结合受损DNA的嘧啶二聚体XPF16p13.12905细胞核结构专一性DNA修复核