溶出度指导原则.docxVIP

附件1之老阳三干创作 创作时间：二零二一年六月三十日 普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 刖言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1） 溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标 准的方法；（3）溶出曲线比力的统计学方法；（4）体内生物等 效性试验豁免（即采纳体外溶出度试验取代体内生物等效性试 验）的一般考虑. 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变动时，如 何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议.附录 对溶出度试验的方法学、仪器和把持条件进行了概述. 二、布景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶 出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透.由于药 物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有 可能预测其体内行为.基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如 片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 评价药品批间质量的一致性； 指导新制剂的研发； 在药品发生某些变动后（如处方、生产工艺、生产场所变 动和生产工艺放年夜），确认药品质量和疗效的一致性 在药品批准过程中确定溶出度标准时,应考虑到药物的溶解 性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批 间质量的一致性、变动以及工艺放年夜前后药品质量的一致性. 对新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样 品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据.对仿制药申请，应 在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准.无论是新药还是仿制药 申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物 等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准. 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统 （BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性-高渗透性药物 2类：低溶解性-高渗透性药物 3类：高溶解性-低渗透性药物 4类：低溶解性-低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可 用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）.在37±1°C 下，测定最高剂量单元的药物在250mL pH值介于和之间的溶出介 质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于 或即是250mL时，可认为是高溶解性药物.一般情况下，在胃肠道 内稳定且吸收水平高于85%或有证据标明其良好渗透性的药物， 可认为是高渗透性药物. 在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15 20分钟.对 高溶解性-高渗透性（1类）及某些情况下的高溶解性-低渗透性 （3类）药物制剂，以为介质，在适当的溶出度试验条件下，15 分钟的溶出度年夜于85%时，可认为药物制剂的生物利用度不受 溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似.在这种情况下，胃排 空速度是药物吸收的限速步伐.如果药物制剂溶出比胃排空时间慢, 建议在多种介质中测定溶出曲线. 对低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出是药物吸收的限速 步伐，有可能建立较好的体内外相关性.对此类制剂，建议在多种 介质中测定溶出曲线. 对高溶解性-低渗透性药物（3类），渗透是药物吸收的限速 步伐，可能不具有好的体内外相关性，吸收水平取决于溶出速率 与肠转运速率之比. 对低溶解性-低渗透性药物（4类），制备口服制剂比力困难. 四、溶出度标准的建立 建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性， 并提示可能的体内生物利用度问题.对新药申请，应根据可接受的 临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品 的溶出数据以及药品研发过程中的经验，确定溶出度标准.如果稳 定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也 可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准. 对仿制药申请，应根据可接受的生物等效性试验用样品的溶 出数据，确定溶出度标准.一般仿制药的溶出度标准应与参比制剂 一致.如果仿制药的溶出度与参比制剂存在实质不同，但证明体内 生物等效后，该仿制药也可建立分歧于参比制剂的溶出度标准.建 立了药品的溶出度标准后，药品在有效期内均应符合该标准. 普通口服固体制剂可采纳下列两种溶出度控制方法： 单点检测 可作为惯例的质量控制方法，适用于快速溶出的高溶解性药 物制剂. 两点或多点检测 （1） 可反映制剂的溶出特征. （2） 作为某些类型药物制剂的惯例质量控制检验（如卡马西 平等水溶性差且缓慢溶解的药物制剂）. 采纳两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂的特点， 有助于质量控制. （一）新化合物制剂溶出度标准的建立 考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的pH-溶解度曲线及 pKa,同时，测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数可能有助于溶 出方法的选择和建立.应采纳关键临床试验和/或生物利用度试验 用样品的溶出度数据作为制定溶