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调节钙的药物设计 钙拮抗剂：二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类 当前第30页\共有63页\编于星期三\2点 钙增敏剂：能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力衰竭。 当前第31页\共有63页\编于星期三\2点 调节第三信使的药物设计 当前第32页\共有63页\编于星期三\2点 基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR)配体的药物设计 PPAR：α、β、γ 天然激活剂：多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及其代谢产物等 PPARγ激动剂结构特征：包含一个极性头和一个疏水尾。 当前第33页\共有63页\编于星期三\2点 基于抑制基因转录的药物设计 抑制活化基因：放线菌D、阿霉素 反义寡核苷酸 分离和培养与疾病有关的细胞株 干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱 当前第34页\共有63页\编于星期三\2点 第四章 基于酶促反应原理的药物设计 当前第35页\共有63页\编于星期三\2点 以酶为靶点的药物设计 在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占28%和45% 未来将有5000～7000种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。 当前第36页\共有63页\编于星期三\2点 酶的定义 酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。 当前第37页\共有63页\编于星期三\2点 酶促反应动力学特征 底物浓度对反应速度的影响 米氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下v与[S]呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时， v与[S]无关并且趋于最大反应速度。 底物浓度对酶促反应速度的影响 当前第38页\共有63页\编于星期三\2点 酶促反应动力学特征 形成酶-抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等） 抑制常数Ki = [E] [I] / [E.I] Ki值越小，抑制作用越强 当前第39页\共有63页\编于星期三\2点 酶的激活与抑制 酶的激活作用 酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。 当前第40页\共有63页\编于星期三\2点 酶的抑制作用 不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。 可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。 当前第41页\共有63页\编于星期三\2点 可逆性抑制剂 快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合 缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合 紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗 缓慢-紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合 当前第42页\共有63页\编于星期三\2点 可逆性抑制剂类型 当前第43页\共有63页\编于星期三\2点 快速可逆抑制剂 竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。 非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物-抑制剂复合物不能进一步释放出底物。 反竞争性抑制剂：仅与酶-底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。 当前第44页\共有63页\编于星期三\2点 酶抑制剂的分类 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 β-内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂等 抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物 当前第45页\共有63页\编于星期三\2点 基于细胞间信号转导的药物设计演示文稿 当前第1页\共有63页\编于星期三\2点 基于细胞间信号转导的药物设计 当前第2页\共有63页\编于星期三\2点 第二章 基于细胞间信号转导的药物设计 当前第3页\共有63页\编于星期三\2点 信号与信号转导的物质基础 信息和信号 信息—将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息