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分子靶向治疗肿瘤的研究进展 随着正确医疗时代的开始，各种癌症分子的发病机制和基因过程也变得深入。对于特定目标的分子靶点处理，已成为一种新有效的治疗方法。另外, 免疫抑制剂的新药研发在如火如荼地进行着。目前抗肿瘤药物在各个肿瘤领域有了很大的突破性进展, 这给了肿瘤患者更多的希望。本文对2018年新上市的、涉及6个瘤种的10个抗肿瘤新药作一简要概述。 1 病例间法医学发病总前提,性别和死亡率在前3位,总人数以男性女性立法 肺癌发病率比较高, 全球发病率及死亡率均处于第二位, 在中国, 男性肺癌发病率排在第一位, 女性肺癌发病率排在第二位, 而死亡率均排在第一位 1.1 免疫抑制剂的适应证 从2006年启动的第一个程序性死亡受体1 (programmed cell death 1, PD-1) 抑制剂应用于肿瘤的临床试验开始, 肿瘤免疫治疗的研究开始兴起。在肺癌中, 免疫治疗的地位在逐步上升, 与化疗及靶向治疗一起成为NSCLC的主要治疗手段。 Nivolumab是针对PD-1受体的人源化单克隆抗体 (IgG4亚型) , 中国上市适应证是适用于治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC患者。国外的CheckMate 017和057两项研究分析发现, 接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的2年总生存率 (overall Survival, OS) 分别为8%和16%, 而接受Nivolumab治疗的鳞癌及非鳞癌患者的2年OS分别为23%和29%, 存在显著差异。接受多西他赛单药化疗的鳞癌及非鳞癌患者的1年无进展生存率 (progression free survival, PFS) 分别为7%和9%, 而接受Nivolumab治疗的鳞癌及非鳞癌患者的1年PFS率分别为21%和19%, 也存在显著差异。接受Nivolumab的肺癌患者死亡风险相对多西他赛组降低了28%。在评估药物不良反应方面, Nivolumab不良反应的发生率较化疗少 1.2 egfr-tki第三代 在肺癌中, 我们比较熟悉的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI) , 现在已批准上市的共有三代, 第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼, 第二代阿法替尼和第三代奥希替尼。这些TKI类药物是针对EGFR受体的靶向药物, 而今年国内新上市的安罗替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂, 它的靶点包括VEGFR (VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3) 、PDGFR (PDGFR-α和PDGFR-β) 、FGFR (FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4) 、c-Kit和Ret。所以安罗替尼可抗部分肿瘤生长以及抑制肿瘤血管新生。今年的Ⅲ期临床试验ALTER-303研究数据分析显示 1.3 克氏替尼alinib 间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase, ALK) 的作用主要是对细胞增殖和凋亡起到调节和控制作用。2007年Nature杂志上发表的一篇研究, 发现在肺癌患者中, 染色体倒位形成了棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 基因与ALK基因的重排 (EML4-ALK) , 从而促使肺癌发生和进展 阿来替尼是一种高选择性的ALK抑制剂, 通过抑制ALK及ALK存在相似性的RET原癌基因发挥它的作用。在表达EML4-ALK的NSCLC细胞中, 它可抑制ALK的自身磷酸化以及抑制STAT3和ALK的磷酸化, 同时抑制了携带ALK的多细胞系的生长融合, 扩增或突变 塞瑞替尼是一种以ALK为靶点, 对表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用, 是作为克唑替尼一线失败的二线靶向药物。ASCEND-4及ASCEND-5研究表明塞瑞替尼无论作为一线还是二线, 其PFS和ORR都优于化疗。随即中国的ASCEND-6单臂多中心的Ⅰ/Ⅱ期临床研究评价了塞瑞替尼在克唑替尼治疗期间或之后发生疾病进展的ALK阳性NSCLC患者中的药代动力学、安全性及有效性, 证实了塞瑞替尼的有效性及安全可管理性。塞瑞替尼在中国的适应证为克唑替尼进展后或不耐受的ALK阳性的转移NSCLC患者的二线治疗。此外, 在ASCEND-4、-5及-6临床试验中, 塞瑞替尼给予的剂量为750mg空腹服用, 但有ASCEND-8研究在比较不同药物剂量之间的疗效及安全性等方面后发现:塞瑞替尼450mg随餐服用相比于750mg空腹服用, 疗效相当, 但胃肠道不良反应更低且药物中断率更低。因此目前临床应用推荐剂量为450mg随餐服用。 2 乳腺癌 乳腺癌是女性最常