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最新：细胞外囊泡与慢性疼痛 疼痛的慢性化发展是神经元细胞-胶质细胞-免疫细胞相互作用的结果，提 示细胞间通信与信号传递在伤害性痛信号转导通路的调节过程中发挥重 要作用。越来越多的研究关注到作为细胞间通信介质载体的细胞外囊泡 (extracellular vesicle, EV)。 EV作为细胞通信分子的载体，携带核酸、蛋白质、脂质等多种分子信号， 参与调节细胞间信号转导、基因的转录和转录后的加工修饰。近十年来， EV 的细胞通信作用已在多种慢性疼痛( chronic pain,CP)模型中得到证 实，但需注意的是 EV 作为载体调节疼痛具有两面性，应辩证思考，合理 应用。 1 EV对疼痛通路的调节作用 EV 通过携带信号分子，特异性地改变受体细胞功能，在炎症反应和神经 重塑时的细胞间通信中起着重要作用，可实现双向调节(疼痛上行传导和 下行调制),是疼痛通路调节的双刃剑。 1.1 EV 与神经炎症 EV 通过参与神经炎症介导CP 发展。研究表明，神经损伤后神经胶质细胞 和免疫细胞的炎症激活与失调是 CP 形成的重要机制。病理条件下，活化 的单核-巨噬细胞分泌的 EV 以超过生理频率的速度通过血脑屏障。在炎症 介质、TNF- α 干扰素v或脂多糖( lipopolysaccharide, LPS)的刺激下， 反应性星形胶质细胞增多，富含小 GTP 酶、 IL-1β和多种微小 RNA (microRNA, miRNA)的 EV 随之释放增加，这些EV 又作用于神经元， 通过突触数量、电活动、新陈代谢和细胞凋亡的改变来参与疼痛相关的继 发性损伤以及 SHH( sonic hedgehog)信号通路介导吗啡耐受。从选择 性神经损伤模型(spared nerve injury, SNI)的小鼠血清 EV 内发现补体 成分5a 和细胞间黏附分子1显著上调,其中补体成分5a 参与诱导小胶质 细胞炎症因子的表达，推动 CP 的发展。相反，使用药物抑制初级纤毛发 生或抑制EV 释放可显著减弱小鼠的吗啡耐受，且未产生其他不良反应。 同时，EV 在神经损伤后也显示了强大的抗炎能力，其镇痛作用可能涉及 它们对神经元和神经胶质细胞的作用。在经典的 LPS 炎症性疼痛模型中， 巨噬细胞分泌的 EV 内抗炎miRNA(miR-146a, miR-146b和 miR-21-3p) 上调，脊髓小胶质细胞和星形胶质细胞随后摄取这些 EV, 通过靶向调节 Toll样受体通路下游相关的炎症介质，缓解疼痛；类似的，在完全弗氏佐 剂诱导的炎症痛小鼠模型中，巨噬细胞分泌的 EV 被运送至小胶质细胞后， 其携带的miR-23a-3p 通过调节泛素特异性蛋白酶5改善小鼠的机械痛和 热敏痛反应。此外，在神经病理性疼痛模型中， EV 也表现出抗炎和促神 经营养的能力。 Shiue 等在鞘内注射间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)衍生的 EV 后，降低了L5L6 脊神经结扎疼痛模型大鼠的机械 痛和热敏痛反应，这主要与下调局部 TNF- σ 和 IL-5β水平，上调 IL-6、脑 源性神经营养因子和神经胶质细胞系来源神经营养因子的水平有关。 1.2 EV 与神经重塑 EV 除调节炎症外，也与病理性神经重塑密切相关，从而介导疼痛的慢性 化发展。 Gongalves 等通过基因功能注释和京都基因与基因组百科全书数 据库中的通路富集分析发现,EV 内携带的 miRNA 参与调节肌动蛋白细胞 骨架、轴突引导、磷脂酰肌醇信号通路和 P75 神经营养蛋白受体相关的细 胞信号通路，表明 EV 具有重塑表型和调节周围神经上受体的作用。以癌 性疼痛的发生、发展为例，感觉神经末梢摄取肿瘤微环境中的 EV 可在癌 症早期促进未损伤的神经元敏化，导致疼痛。在肿瘤细胞分泌的 EV 中 ， 基质金属蛋白酶1和凝血酶敏感蛋白1表达增加，前者通过激活蛋白酶激 活受体1,增加痛觉感受器对伤害性刺激的敏感性，同时激活蛋白酶激活 受体2、 F2R 样胰蛋白酶受体1介导癌性疼痛信号转导。值得注意的是， 基质金属蛋白酶1和凝血酶敏感蛋白1不仅与癌性疼痛有关，与肿瘤转移 也密切相关，而癌症转移后患者将会承受更大的疼痛。因此，关注 EV 在 神经元可塑性变化中的作用，有助于进一步认识疼痛慢性化的机制，从而 实现早期的靶向干预。 但并不是所有的神经重塑都促进疼痛发展。因 EV 来源的多样性与功能的 复杂性，有研究发现了EV 介导神经重塑后的保护作用。大鼠坐骨神经 SNI 模型显示，脂肪间充质干细胞分泌的 EV 可内化到 Schwann 细胞里，在 体外表现为促进Schwann 细胞增殖的潜力，在体内则发挥促进SNI 后神 经再生的作用；在神经破坏更为严重的大鼠坐骨神