芦氟沙星的生产工艺原理演示文稿.pptVIP

（3）反应条件及影响因素 ① 为何要严格控制重氮化反应的温度？ ② 10-39的热分解为什么在无水条件下进行？ ③ 为何10-39的热分解反应加热速度不能太快？ 当前第31页\共有56页\编于星期四\10点 2、2,3,4-三氟硝基苯的制备 讨论：如何解释上述反应机理？？ 当前第32页\共有56页\编于星期四\10点 工艺流程及过程 当前第33页\共有56页\编于星期四\10点 （3）反应条件及影响因素 ① 硝化反应的温度为何控制在90度？温度超过90度会造成什么结果？ ② 氟化反应中为何使用DMSO作为溶剂，为何不使用DMF？ ③ 氟化反应为何在无水条件下进行？？ ④ 反应过程中可能会产生哪些副产物？？ 当前第34页\共有56页\编于星期四\10点 二、原甲酸三已酯的制备 2、反应条件及影响因素 （1）配料比：氯仿：乙醇钠1:3，为什么？？ （2）反应液pH如何控制？？ （3）氯仿中含有水或者乙醇钠中含有游离碱，会造成什么影响？ （4）加料方式对收率的影响？？ 当前第35页\共有56页\编于星期四\10点 设 备 工 艺 流 程 图 产 品 蒸 馏 套 用 溶 剂 套 用 当前第36页\共有56页\编于星期四\10点 三、丙二酸二乙酯的制备 当前第37页\共有56页\编于星期四\10点 丙二酸钠 滴加 一勺烩 当前第38页\共有56页\编于星期四\10点 2、反应条件及影响因素 （1）反应中要严格控制碳酸钠的滴加速度，为什么？？ （2）反应中逸出的废气如何处理？？ 当前第39页\共有56页\编于星期四\10点 四、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的制备 1、工艺原理 讨论：反应机理是怎样的？？ 2、反应条件及影响因素 参加反应的各物质均易水解，必须严格控制水分，所用设备干燥。 当前第40页\共有56页\编于星期四\10点 芦氟沙星的生产工艺原理演示文稿 当前第1页\共有56页\编于星期四\10点 （优选）芦氟沙星的生产工艺原理 当前第2页\共有56页\编于星期四\10点 第一节 概 述 一、芦氟沙星的简介 芦氟沙星是第三代长效喹诺酮类抗菌药，已在许多国家和地区上市。 当前第3页\共有56页\编于星期四\10点 二、喹诺酮类药物的药理作用及作用机制 抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 药动学特性,体内代谢稳定,t1/2长（药物的半衰期）, 方便，口服生物利用度高 当前第4页\共有56页\编于星期四\10点 三、喹诺酮类药物的发展历史 1、作用G-：吡咯酸为代表 作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系 当前第5页\共有56页\编于星期四\10点 2）作用G+：吡哌酸 泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市（抗菌谱有所扩大） 当前第6页\共有56页\编于星期四\10点 3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强 用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市（抗菌谱扩大，对G+、G- ） 当前第7页\共有56页\编于星期四\10点 学习内容 概述 1 256 合成路线及其选择 2 258-262 主要原辅材料的生产工艺原理及其过程 3 263-270 4 271-279 芦氟沙星工艺原理过程与产品质量提高 当前第8页\共有56页\编于星期四\10点 第二节 合成路线及其选择 合成线路分析： 途经一：先合成苯并噻嗪环，再合成奎诺酮酸环，然后引入哌嗪基或形成哌嗪环 途径二：先引入哌嗪基，然后形成奎诺酮酸环和噻嗪环 当前第9页\共有56页\编于星期四\10点 一、合成路线1： （一）卤代苯并噻嗪的合成 1、3-氯-4-氟苯胺为原料 当前第10页\共有56页\编于星期四\10点 反应机理分析1 当前第11页\共有56页\编于星期四\10点 路线评价 此工艺原料易得，但有一定量的异构体存在， 使分离纯化十分困难，且收率低。 当前第12页\共有56页\编于星期四\10点 2、以2,3,4-三氯硝基苯为原料 路线1： 评价：反应条件温和，副产物较 少，总收率可达54%以上，适合 于工业化生产。 当前第13页\共有56页\编于星期四\10点 讨论：第一步发生氟代反应的区域选择性怎样分析？？ 硝基有强的吸电子能力，是间位定位基团，间位的电子云密度要比邻对位的高，因为亲核取代则发生在电子云密度相对较低的邻对位，同时有利于稳定稳定带负电荷的共振杂化体。这就解释了第一步的取代发生在邻对位。（kF是过量的） 当前第14页\共有56页\编于