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阿片类物质的镇痛作用 神经功能的最初发现是在20世纪30年代初。神经肽既起递质或调质的作用,又能起激素的作用,使神经和内分泌两大系统的功能有机结合,共同调节机体各器官的活动。神经肽的发现是神经生物学的一个重大突破,而其在下丘脑这一既是神经中枢,又是内分泌器官中的研究已成为当前神经科学研究中最为活跃的领域之一。下丘脑存在很多种神经肽,近年来对内阿片肽系统的研究颇多,下面仅对内阿片肽作一介绍: 1 脑啡肽类内啡肽 对既有强的镇痛作用又能减少成瘾和不良副作用的阿片类物质的寻找是从人工合成开始的。自从1973年在哺乳动物脑内找到阿片受体后,就有人推测体内可能有相应的内源性阿片类物质与阿片受体结合而行使生理功能。1975年,Hughes等在鼠脑内提取到两个吗啡样活性5肽,称脑啡肽,即一个为甲硫—脑啡肽(met-enkephalin,M-ENK),另一个为亮—脑啡肽(leu-enkephalin,L-ENK)。不久,在垂体吗啡样多肽的寻找中又发现了β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)和α-内啡肽与γ-内啡肽等一类内啡肽。与此同时,Goldstein又从垂体后叶提取物中发现了第三类吗啡样多肽,1979年阐明了它们的结构并命名为强啡肽(dynorphin,Dyn)。继μ,δ、κ阿片受体克隆成功后,1994年Mollereau等从人及大鼠脑内克隆出一种新的内阿片受体—孤儿阿片受体(orphan opioid receptor-like l,ORL1),1995年又纯化出该受体的特异性配体—孤啡肽(orphanin FQ,OFQ)。通过重组DNA技术已阐明了这些阿片肽前体的结构,使人们对前体和阿片肽来源的认识更加清晰。 2 内酯对大脑的分布和生理功能 2.1 弓状核的免疫作用 对于β-EP免疫反应阳性细胞在下丘脑中的分布已有大量的报道,这些报道一般认为,β-EP能神经元的胞体仅分布于下丘脑基底部和孤束核中,在下丘脑主要分布于弓状核及其临近地区,向吻侧也延伸到视叉后区,向外侧延伸到腹内侧腹外侧,部分胞体可位于腹内侧核中。少量阳性胞体可见于乳头体上交叉与下丘脑后区之间。β-EP免疫反应性纤维呈串珠状,主要分布于室周核、背内侧核及未定带腹侧。室旁核的内侧、背侧及小细胞亚核、乳头体上核、前乳头体腹侧核、结节区等处也有少量阳性纤维。 过去人们已知弓状核的β-EP纤维可支配室旁核内的催产素(oxytiocin,OT)神经元,最近又有人研究发现弓状核内OT免疫反应阳性轴突终未与β-EP的阳性胞体形成对称性突触,这说明了室旁核和弓状核神经元之间存在着往返双向联系,提示β-EP与OT之间在功能上相互调控,另外一些实验也证明了这一点。同时,Ibata等在免疫电镜下发现弓状核内的β-EP阳性突起伸入到第三脑室室管膜及下丘脑腹侧的软膜中,因此认为β-EP除了可向第三脑室释放外,也可能直接向脑底的蛛网膜下腔释放,形成下丘脑—脑脊液—垂体调节的完整环路。许多关于下丘脑弓状核中β-EP免疫反应阳性细胞随年龄相关变化的研究中,得出的结果并不一致。对于β-EP阳性神经元数量,有的报道减少,有的认为无明显的改变;而关于β-EP在下丘脑的含量,有的认为下降,即灰度值下降,而有的认为其灰度值升高。出现这种差异的原因并不很清楚,有待更深入的研究。 β-EP在下丘脑内发挥着很重要的生理功能。关于其对肾上腺皮质的作用,有学者观察到弓状核中β-EP和促肾上腺皮质激素(ACTH)共存于同一胞体中,并得出ACTH和β-EP有共同的分泌机制。在低氧条件下,可激活下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴,通过内源性β-EP,参与CRF-ACTH分泌的调节,抑制CRF的分泌。但这种作用存在着一定的种属差异性。β-EP对心血管系统也有一定的作用。在大鼠动脉粥样硬化的过程中,下丘脑弓状核内的β-EP阳性细胞数量增加,可推测β-EP在动脉粥样硬化中可能具有一定的影响,但其作用机理有待进一步的研究。β-EP还是一种具有很强镇痛效应的内源性阿片肽。在大鼠烫伤时发现下丘脑神经核团内β-EP含量有显著的变化,视上核中先升高,后降低;室旁核中则显著升高;弓状核中则明显低于对照组。烫伤后弓状核β-EP含量减少表明弓状核分泌和输送β-EP大量增加,超过了合成速度,说明它与烫伤休克有着极为密切的关系,而烫伤后室旁核β-EP含量增加,提示弓状核向室旁核转运的β-EP的量增加了。同时指出烫伤后下丘脑中β-EP异常升高,可导致心血管功能的抑制,促进休克的发生发展,其中室旁核β-EP含量的显著升高,是造成心血管功能指标恶化的重要原因。在急性颅脑伤大鼠中发现下丘脑β-EP含量先减少后增加,表明初始时分泌且向外释放大于了合成,而后的升高表明对损伤应激反应时代偿性合成增高。β-EP还参与机体免疫功能的调节。当细菌感染下丘脑弓状核时,β