无膜细胞器与细胞应激反应关系的研究进展.docxVIP

? ? 无膜细胞器与细胞应激反应关系的研究进展 ? ? 江天晴，邓诣群，文继开 (华南农业大学 生命科学学院/广东省农业生物蛋白质功能与调控重点实验室, 广东 广州 510642) 细胞水平生物进化的一个明显特征是从相对均匀的细胞质环境中发展出不同的细胞器结构，这些细胞器可以隔离生物大分子以提高特定生化过程的反应速率。真核细胞有2种细胞器，即膜结合的细胞器和无膜细胞器。无膜细胞器因缺失膜结构而更具灵活性，其蛋白质和核酸分子能够根据细胞微环境的变化动态地进行组装和解聚[1]。在受到外界环境刺激时，细胞通过一系列信号传导途径、改变基因表达等来快速抵抗压力并维持稳态，这个细胞重编程的过程被称为细胞应激反应[2]。而无膜细胞器的动态特性使得其在快速响应细胞变化方面具有独特的优势。如图1所示，本文以4种无膜细胞器(应激颗粒、P-小体、核仁、卡哈尔体)为代表总结无膜细胞器的特点、在应激反应中发挥的作用、以及其与疾病的关系。 图1 无膜细胞器和细胞应激反应的关系Fig. 1 The relationship between membraneless organelles and cellular stress response 1 无膜细胞器简介 1.1 无膜细胞器的特点 在细胞水平生物进化过程中，真核细胞为了更好地实现对细胞组分、代谢过程和信号传导的时空控制，细胞发生区室化形成了许多细胞器。真核细胞有2种细胞器，一种是膜结合细胞器(细胞核、溶酶体、内质网和突触小泡等)，另一种是无膜细胞器(应激颗粒、P-小体、核仁、卡哈尔体等)[3]。膜结合细胞器的脂质双分子层膜结构可以将特定的蛋白质、核酸和其他分子封闭在有限的空间内，这种现象使细胞器能够更有效地发挥功能。这些蛋白质或核酸从细胞器中泄漏可能会导致严重的后果，例如，细胞色素 c 释放到细胞质中导致细胞凋亡，而核酸释放到细胞质中导致先天免疫途径的激活[4-5]。相比之下，无膜细胞器没有任何膜结构的限制，可以经常与周围的细胞质交换各种分子物质。近几十年来，多种新型无膜细胞器被发现，它们的结构与组成也逐渐被解析。然而，关于这些无膜结构的形成机制以及它们如何发挥生物学功能仍然有待解答，这也是近年来细胞生物学研究的热点问题。 1.2 无膜细胞器的形成驱动力 液-液相分离 (Liquid-liquid phase separation，LLPS) 是聚合物化学中众所周知的现象，在结晶试验中经常观察到此现象，液滴的形成降低了成核的自由能[6]。近年来，越来越多的证据表明，相分离可能是无膜细胞器形成的潜在机制[7]。细胞内蛋白质-蛋白质、蛋白质-RNA 和 RNA-RNA 间的相互作用以及内在无序区域(Intrinsically disordered regions，IDR)间的弱、瞬时、多价相互作用，包括ππ 相互作用、阳离子-阴离子相互作用、偶极-偶极相互作用和 π-阳离子相互作用，这些多价相互作用促使某些蛋白质和RNA相互聚集转变为具有不同理化性质的另一相，从而形成无膜细胞器[8-9]。无膜细胞器表现出比周围介质更高的蛋白质密度和更弱的分子运动，从而提高了生化反应的速率[7]。在大多数情况下，这些结构表现出液体特征，因此被描述为小体、颗粒、液滴等。 1.3 无膜细胞器的特性与应激响应的关系 无膜细胞器生理功能的探索一直是备受关注的研究方向，它在各种细胞生化过程中发挥作用，包括应激反应、基因表达的调节和信号转导的控制等[10]。根据无膜细胞器的物理性质，推测其主要从4个方面发挥功能，包括调节生化反应的浓度、隔离有害成分、生物分子的储存和信号放大[11]。这些无膜细胞器的形成可以帮助细胞快速响应环境信号，从而促进存活。尽管不同类型细胞中无膜细胞器的数量有所差异，细胞在感受到外界环境变化时，其转录和翻译过程也会相应发生变化，而某些无膜细胞器的快速形成可以确保细胞中可溶性分子的浓度保持恒定，维持稳态平衡。并且，某些细胞成分如蛋白质与mRNA可以暂时储存在无膜细胞器中，更快地响应压力。近年来，已有不少研究表明，无膜细胞器在细胞应激响应中发挥重要作用[12]。细胞质中的应激颗粒在细胞受到刺激时快速形成，而在压力消失时解聚，被认为可以帮助细胞抵抗外部环境变化。而P-小体在一些细胞类型中是一直存在的，只是在受到压力时颗粒的大小和数量都会有所增加，但其成分也会发生变化，在压力解除时也会同应激颗粒一样消失。核仁和卡哈尔体则是细胞核中的重要无膜细胞器，参与核糖体合成等，其在细胞受到刺激时也会发生相应变化，并且它们的功能维持也对细胞存活至关重要，但其与应激响应的具体联系还需进一步探究。 2 应激颗粒与P-小体 2.1 压力响应下的组装机制 应激颗粒 (Stress granule，SG) 是最具特征的细胞质无膜细胞器