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肠促胰素治疗非传染性糖尿病的研究进展 糖尿病是一种高度发病率的非感染性疾病，药物治疗是主要的治疗方法。然而，以往的抗糖尿病药物会出现降低血糖标准的障碍，如降低血糖、体重增加和心血管事件的风险。因此，新型抗糖尿病药物的安全性无疑是研究的重点。本文重点探讨抗糖尿病新药二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂的安全性。 1 glp-1激动剂 肠促胰素激素中的胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) 不仅可作用于β细胞增加早期和晚期时相胰岛素分泌, 还对α细胞有双向调节作用, 然而, 因GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸易被DPP-4裂解, 从而迅速失活, 血浆半衰期仅1~2 min。因此, 研发GLP-1激动剂或DPP-4抑制剂是解决这一问题的关键。鉴于DPP-4抑制剂可以口服给药, 在给药方式上明显优于需要皮下注射的GLP-1激动剂, 成为抗糖尿病药研发的热点。目前降糖药物治疗相关的低血糖危害已给糖尿病患者实现有效治疗获益造成极大障碍, 美国心脏病学会基金会/美国心脏病学会/美国糖尿病学会 (ACCF/ACC/ADA) 联合声明指出:“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。”而DPP-4抑制剂对血糖的调控呈葡萄糖浓度依赖性:当血糖增高时, DPP-4抑制剂使GLP-1持续起效, 作用于β细胞促进胰岛素分泌, 同时还作用于α细胞, 减少胰高血糖素分泌;当血糖降至正常或稍低时, 胰岛素分泌逐渐减少而胰高血糖素分泌逐渐增多, 从而可避免发生低血糖, 而且GLP-1作用于α细胞减少胰高血糖素分泌也有助于血糖控制, 并能防止β细胞“过劳”, 保护2型糖尿病患者脆弱的β细胞。这一独特的作用机制, 能够减少低血糖发生的风险, 更稳定地控制血糖, 较传统的促胰岛素分泌剂类降糖药具有优势。 2 羟基自由基因子dpp-4抑制剂 利用X线衍射技术已确定出DPP-4的重要结构特征, 并通过明确其多个活性位点和活性表面的结构信息获得了DPP-4抑制剂-酶结合的分子间相互作用模式, 为DPP-4抑制剂的研发提供了依据。 现有的DPP-4抑制剂根据其结构特点, 可分为两类, 即拟肽类DPP-4抑制剂和非拟肽类DPP-4抑制剂。其中拟肽类DPP-4抑制剂可分为α-氨基酸类 (代表药物维格列汀、沙格列汀) 和β-氨基酸类 (代表药物西格列汀) , 非拟肽类DPP-4抑制剂可分为氨甲基嘧啶类、黄嘌呤类、嘧啶酮类、苯并喹啉类等。而进一步的研究显示, 以喹唑酮为骨架产生的活性DPP-4抑制剂, 极低浓度即可抑制CYP3A4活性、阻断h ERG (human ether-a-go-go related gene) 通道。而h ERG通道是心肌细胞上一类重要的离子通道, 参与精确调控细胞静息膜电位和动作电位, 其功能缺失会延长QT间期, 可能导致致命性心律失常。深入研究则显示, 用嘧啶二酮代替喹唑酮骨架之后的DPP-4抑制剂 (如阿格列汀) , 在浓度达到30μmol/L时不会抑制肝酶CYP, 也不会阻断h ERG通道, 在安全性方面具有一定的优势。 优效而安全的DPP-4抑制剂不仅需强效抑制DPP-4活性, 还需提高对DPP-4酶的选择性。由于DPP-4类似活性的酶家族包括成纤维细胞活性蛋白 (FAP) 、DPP-2、DPP-8和DPP-9, 它们在生理学上的重要性尚在研究中, 如果药物对DPP-4选择性不高, 可能会引起潜在的不良反应。利用X线衍射技术已发现DPP-4的活性位点与DPP-8和DPP-9存在结构差异, 在已上市的几种DPP-4抑制剂中, 不同的DPP-4酶抑制剂对于DPP-4的选择性差异较大, 与DPP-8、DPP-9相比, 阿格列汀对DPP-4的选择性超过14 000倍;与DPP-2相比, 利格列汀对DPP-4的选择性超过100 000倍 (见表1, IC50:半抑制浓度) 。尽管高选择性保证了对DPP-4靶向作用更为明显, 较少或不作用于同类丝氨酸蛋白酶家族成员中的DPP-8、DPP-9和FAP, 从而避免非靶向作用带来的不良反应, 如脱发、皮肤毒性、血小板计数减少、网织红细胞计数减少、脾肿大、多器官组织病理改变等。但是关于DPP-8、DPP-9和FAP的研究尚未深入, 相关不良反应的判断和与选择性高低相关的安全性评价仍需要进一步的研究证实。 3 dpp-4抑制剂的安全性 DPP-4抑制剂常见不良反应有上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、恶心、腹痛、腹泻等, 少数还可以有血管性水肿、荨麻疹、皮肤血管炎等过敏性反应, 肝酶升高、尿路感染、咳嗽、呼吸困难、乏力以及胰腺炎等也偶有报道。 一项包含西格列汀、沙格列汀、维格