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他克莫司与氯霉素的药物代谢及清除 托克莫斯（thorbentol，fk506，商品名称pureiprograf）是日本藤泽药物工业公司从发育剂中提取的23元环内酯类免疫抑制剂，具有很弱的抗真菌活性。目前已广泛用于器官移植以及白塞氏病、变应性皮炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化病、糖尿病等自身免疫性疾病的治疗。因其作用强, 不良反应较环孢素A少, 因而正在取代环孢素A成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。 1 fk506与氯霉素的合并用药 FK506主要经胃肠道吸收, 且吸收变异性大。一般全血或血浆浓度在0.5～6h达峰, 口服药物后生物利用度约25%。进食会降低FK506吸收的速度和程度, 但是胆汁不会影响其吸收。FK506血浆蛋白结合率高 (98.8%) , 全血浓度与血浆浓度之比约为15, 主要是与血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白结合。FK506可广泛分布于体内, 根据全血浓度推算出来的稳定状态下的分布容积为 (0.99±0.26) L/kg。FK506全身清除率低, 健康人约为 (55.6±16.7) ml/h/kg, 而其半衰期长且不固定, 约为3.5～40.5h, 平均8.7h, 根据半衰期可每天1次或2次给药。FK506主要经肝脏细胞色素P450 3A4 (CYP 3A4) 代谢, 胆汁是其主要的排除途径, 只有不到1%的原形药物从尿粪中排泄。 一名肾移植患者因患耐万古霉素肠球菌感染而合并给予标准剂量的氯霉素治疗, 结果FK506血药浓度升高, 将FK506的剂量减少83%后恢复至治疗浓度范围。对FK506在与氯霉素合用时及氯霉素停用14天后的药代动力学参数进行比较, 发现FK506与氯霉素合并用药时的AUC增加了7.5倍。氯霉素是一种主要抑制CYP2C的肝药酶抑制剂, 但本病例说明它对FK506的肝代谢及清除也会产生影响。 一名女性患者肾移植2年后因抑郁症口服应用抗抑郁药奈法唑酮 (50mg, bid) , 一周后出现头痛、意识模糊、视觉“灰区” (gray areas) , 未发现眼部异常, FK506谷浓度明显升高 (30ng/ml) , 由于FK506和奈法唑酮均通过CYP 3A4代谢, 而奈法唑酮是CYP 3A4的抑制剂, 因此抑制了FK506的肝代谢。 一名以FK506为主要免疫抑制剂的女性肾移植患者因特发性血小板减少性紫癫而采取激素治疗, 在给予强的松50mg/d无效后, 改用口服达那唑400mg/d, tid, 结果FK506血药浓度上升3～7倍, 血肌酐由124μmol/L上升至212μmol/L, 停止使用达那唑后恢复正常。作者认为, FK506主要在肝脏进行去甲基化和羟基化代谢, 而达那唑可以抑制FK506的这种体内代谢活动, 从而升高后者的血药浓度。 从理论上讲, CYP 3A4的抑制剂或底物均有可能通过抑制或与FK506互相竞争肝药酶, 从而降低FK506的代谢, 使其血药浓度升高。根据体外实验, 下列药物可以抑制人肝微粒体对FK506的代谢, 因而在临床上有可能会升高FK506的血药浓度:溴隐亭、环孢素A (CsA) 、舒林酸、奎尼丁、利多卡因、麦角胺、尼卡地平、尼鲁地平、尼伐地平、咪达唑仑、奥美拉唑、泼尼松龙、他莫昔芬、甲地孕酮、炔诺酮、地塞米松、乙炔雌二醇、交沙霉素等。 2.2 利福平对fk506的影响 FK506通过CYP 3A4代谢, 同时也是P糖蛋白 (P-glycoprotein) 介导的转运的底物, 而利福平是CYP和P糖蛋白的强效诱导剂, 它对CYP 1A2、CYP 3A4和CYP 2C均能产生诱导作用, 所以当它与FK506合用时能通过诱导肝脏及小肠的CYP 3A4和P糖蛋白, 促进FK506 的代谢, 使得血药浓度下降。利福平停用1～3wk后CYP代谢才会恢复至正常。6名男性健康志愿者在合用利福平之前及合用过程中分别口服 (0.1mg/kg) 和静注 (0.025mg/kg/4h) FK506, 两药共合用18d, 通过观察FK506体内药代动力学的改变, 发现利福平能显著增加FK506的清除率 (由36ml/h/kg增加至52.8 ml/h/kg) , 并能显著减少FK506的生物利用度 (由14.4%减少至7.0%)。有时必须将FK506剂量提高10倍, 才能继续维持FK506的临床疗效, 但如此做法可能会导致移植肾功能的损害。 苯妥英是对CYP 1A2、CYP 3A4和CYP 2C均能产生诱导作用的诱导剂, 当与FK506合用时可能会通过诱导肝脏微粒体酶来促进FK506的肝代谢, 从而降低后者血浓度。一例肾移植患者因癫痫发作而长期服用苯妥英 (600/500mg, qod) 进行治疗, 后因慢性排斥反应而将FK506替代环孢素A, 在治疗过程中, 几次增加FK50