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抗真菌药物的研究进展 抗真菌药物的发展可分为以下几个阶段：20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离出灰黄霉素，第一个发现并用于临床。1944年报道了唑类化合物对抗真菌的影响。20世纪60年代，两性霉素b被用于临床研究。1981年，酮类口服制剂在美国上市，其中之一是烯丙基酰胺类药物的特效芬进入临床试验。氟乙醇和依托康唑在美国开始使用。1993年至1995年，报道了第二代三醇抗真菌药物。1995年至1996年，第二醇苯乙二醇和双壳素b脂质体制剂上市。笔者就抗真菌药物基础和临床研究作一综述。 1 抗真菌药物的发展 1.1 两性霉素b的脂质和胶质分散体 通过对两性霉素B进行结构改造可以降低其毒性。最近出现了3个不同的两性霉素B的脂质复合物。第1个是AmBisome, 它是两性霉素B的脂质体, 已在欧洲使用, 不久也将在美国上市。第2个是Abelcet, 它是两性霉素B的脂质复合物, 在美国被批准使用, 它在两性霉素B的分子上接上了脂类侧链。第3个是两性霉素B的胶质分散体, 商品名为Amphocil或Amphotec, 是由一些片状结构的脂质与两性霉素B结合在一起所组成的, 现已在欧洲及美国使用。这些药物的设计大大降低两性霉素B的肾毒性, 但仍有发热、寒战及恶心等输液反应, 曾有报道服药后患者肝药酶增高、嗜睡、食欲不振以及低血钾, 但发生率5%。 1.2 氮丙醇抗真菌药物 1.2.1 氟康唑d-1 氟康唑为广谱抗真菌药, 于1990年在美国上市, 在欧洲更早一些。抗菌谱与酮康唑相似, 体内抗真菌活性比酮康唑强5~20倍。本品可供口服及注射。口服易吸收且分布广, 脑脊液中浓度为血浓度60%。体内代谢少, 主要由肾排出。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。研究表明在对艾滋病患者的隐球菌性脑膜炎的治疗中, 给予氟康唑200 mg·d-1的疗效相当于两性霉素B 0.4~0.5 mg·kg-1·d-1。不良反应属本类药中较低, 患者易耐受, 常见轻度消化道反应、头痛、头晕及肝功能异常等。 1.2.2 皮肤、内部组织 1992年在美国获准使用。只有口服胶囊, 静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲康唑为三唑类口服抗真菌药, 在就餐时或餐后即服用吸收较好, 与某些可乐饮料同服, 吸收增加。亲脂性高, 迅速扩散至各组织, 能聚集于皮肤与指甲等部位。值得重视的是, 它与特非那丁、阿司咪唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药。两性霉素B仍然用来治疗艾滋病患者中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情, 并用于长期维持治疗。不良反应较轻, 患者能耐受, 主要有胃肠反应, 少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等。 1.2.3 耐药真菌的检测 几种新的氮唑类抗真菌药物正在研制之中。伏立康唑 (voriconazole) 是一种三唑类药物, 对很多机会致病性真菌, 包括曲霉菌、克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌的活性。初步数据表明它能有效治疗各种严重的真菌感染包括曲霉病。ZD-0870是另一种三唑类药物, 对耐受氟康唑的念珠菌和其他机会致病真菌有效。SCH-56592是第3个新的三唑类药物, 尚未经过临床验证, 但它对二态形真菌, 丝状真菌及酵母菌有拮抗作用。 1.3 促进真菌意识、皮肤营养的生物利用和克氏原螯虾的合成 特比萘芬属丙烯胺类口服抗真菌药, 抗菌谱广, 对皮肤癣菌有杀菌作用, 而对念珠菌有抑菌作用。选择性抑制真菌膜的角鲨环化酶, 抑制麦角固醇的合成, 使真菌死亡。因不作用于细胞色素P450, 故不产生严重不良反应。口服后主要分布于皮肤角质并可长期留存, 用于体癣、股癣、手足癣及甲癣病。不良反应较轻, 可出现消化道反应、头痛、乏力及短暂性肝酶升高等。 1.4 对真菌的作用 echinocandin类化合物是一类杀真菌药, 通过抑制真菌细胞壁的β-葡糖的合成而起作用。对多种念珠菌、地方性真菌, 曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。echinocandin类化合物对新生隐球菌无效。最近, Lilly实验室的echinocandin及Merck公司的pneumocandin已在进行Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验。 nikkomycin Z是一种杀真菌化合物, 它能抑制真菌胞壁的壳多糖的合成。体外试验表明, 它对粗还需孢子菌, 荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌非常有效, 并且与其他药物合用具有对抗念珠菌的作用。一些试验正在进行之中, 以确定它的药动学参数。口服及静脉注射的剂型都用。pradimicin类化合物是一类独特的抗真菌药, 通过与真菌胞壁上的甘露聚糖结合而起作用, 能杀灭念珠菌及曲霉菌。这类药物尚在进行临床前的研究。 2 制成抗菌药物