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单剂量口服氟康唑制剂在健康人体的生物等效性研究 三氟乙醇是一种新型抗真菌药物。它的抗菌谱与托康唑相似，但其抗菌活性比托康唑强。对真菌羊毛甾醇14α-脱甲基酶的抑制作用具有高度选择性,即通过抑制麦角甾醇合成酶,使麦角甾醇合成受阻从而破坏真菌细胞壁的完整性,抑制其生长繁殖。对白色念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及夹膜组织胞浆菌等均有强力抗菌 活性。氟康唑具有吸收快、体内分布广、半衰期长、耐受性好、副作用小等特点,临床广泛用于各种深部真菌感染性疾病及浅表、粘膜真菌感染的治疗。 材料、对象和方法 1 药品、化学品 受试制剂:氟康唑片,规格:每片150 mg,批号:070509;氟康唑胶囊,规格:每粒150 mg,批号:070604,均为广东环球制药有限公司生产;参比制剂:氟康唑胶囊(商品名:大扶康),规格:每粒150 mg,批号辉瑞制药有限公司生产;氟康唑对照品,含量:99.9%,批号:0070126;酮康唑对照品,含量:99.5,批号:061101,均中国药品生物制品检定所提供。甲醇(色谱纯),美国天地公司生产;醋酸铵(分析纯),沈阳化学试剂厂提供;乙酸乙酯(分析纯),沈阳市经济开发区试剂厂生产;异丙醇(分析纯),天津市博迪化工有限公司生产;空白血浆,中国医科大学附属第一医院提供;水为重蒸馏水。 LC/MS仪,包括:LC-10ATvp液相色谱输液泵、2010A型单重四极杆质谱仪(APCI源)、SIL-HT型自动进样器、LC-MS Solution 3.0数据采集系统,日本岛津公司产品;统计软件3P97数据处理软件,中国药理学会;TG- 328A分析天平,上海天平仪器厂产品;CAY-1型液体快速混合器振荡器,北京长安仪器厂产品;WM-2H型无油压缩机蒸发仪,天津医疗仪器厂产品;TDL-40B型离心机,上海安亭科学仪器厂产品。 2 平均体质量和禁含治疗药物的范围 18名健康男性受试者,平均年龄(22±0.6)岁;平均身高(171.7±3.7)cm;平均体质量(64±5.9)kg。试验前,所有受试者经体检证实,无胃肠道疾病,心、肝、肾功能正常。受试者在试验前1月内停用一切药品,从开始进入试验后直到试验结束,禁烟酒、禁含咖啡因的饮料。对试验内容及可能出现的不良反应充分了解,试验前签署知情同意书。 3 氟康唑胶囊组 采用全排列组合,自身对照随机三制剂、三周期、三交叉试验设计方法。本试验方案经中国医科大学伦理委员会批准。 18名受试者按体质量随机编号,分成3组,每组6名,分别于清晨7:00空腹给予受试制剂氟康唑片、氟康唑胶囊、及参比制剂氟康唑胶囊各600 mg,以温开水250 mL送服,服药后4 h进食低油脂的标准中餐,服药后9 h进食低油脂的标准晚餐,交叉给药时,标准餐相同。2次试验间隔均定为2周。经洗净期1周后,交叉给药。 于服药前(0 h)和服药后0.25、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、12.0、24.0、48.0、72.0、96.0 h由前臂静脉取血5 mL,置肝素抗凝管中摇匀,立即3 000 r·min-1离心10 min,分离血浆,置于-20 ℃冷冻保存至分析。 4 血液中药物浓度的测定 4.1 c7-3-预柱s1c3-1-3.2.2循环柱 分析柱Kromasil C18(150 mm×4.6 mm,5 μm),预柱C18保护柱(10mm×4.6mm),购于大连中汇达公司;流动相为甲醇-0.5 mmol·L-1醋酸铵缓冲液-冰醋酸(75∶25∶0.02);流量:0.8 mL·min-1;进样量2 μL;柱温为室温。 4.2 热块温度 离子源为大气压化学电离源(APCI源);接口温度为400 ℃;CDL温度250 ℃;加热块温度250 ℃;雾化气(N2)流量2.5 L·min-1;干燥气(N2)流量:2.0 L·min-1;检测电压1.4 kV;正离子方式检测;扫描方式为选择离子监测(SIM),用于定量分析的离子分别为m/z307.2(氟康唑)和m/z531.2(酮康唑)。 4.3 流动相-内酰胺5-t的制备 取血浆100 μL,加甲醇100 μL,内标溶液50 μL,涡旋混合3 min,乙酸乙酯-异丙醇(95∶5)混合液3 mL,涡旋3min,离心(4 000 r·min-1)5 min,取上清液置另一试管中,氮气流下吹干,残渣加流动相200 μL,超声1min,涡旋1min,离心(12 000 r·min-1)3 min,取上清液2 μL进样。 4.4 模拟样品测定 取空白血浆100 μL,加氟康唑标准系列溶液100 μL,制成相当于氟康唑浓度为0.04、0.1、0.4、2.0、5.0、12 μg·mL-1的模拟血浆样品,按“血浆样品的处理”项下的方法操作,每一浓度进行双样本分析,进