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含马兜铃酸植物的研究 马手柑科有600多种植物，主要含有马手柑酸。马兜铃酸 (aristolochic acid) 别名木通甲素 (aristolochine) , 是一种含硝基酚类有机酸。20世纪60年代, 马兜铃酸曾被批准作为抗感染和增加白细胞及巨噬细胞功能的药物使用。但随后发现其对人体有肾毒作用, 1964年, 吴松寒首先报道含关木通的方剂或成药可导致肾功能损害, 但在当时并未引起重视。1990—1992年比利时患者服用减肥药 (含中药防己、厚朴) 后, 发生严重的肾损害, 从减肥药中查出马兜铃酸。1999—2001年, 英国药物安全委员会 (CSM) 、英国药物监控中心、美国药品与食品管理局 (FDA) 、澳大利亚药物管理局 (TGA) 等相继宣布对含马兜铃酸的中草药及其产品实行无限期禁用;欧共体药物评价局、加拿大Health Canada等也发表文章提醒民众不要使用含有马兜铃科植物的产品。因此, 如何降低中药中马兜铃酸的量已成为研究热点。本文从炮制、配伍、育种几个方面对含马兜铃酸中药减毒的研究进展进行综述。 1 序列生产 1.1 对马中心地位的影响 胡芳等在研究关木通炮制减毒时加入了麦麸和滑石粉进行炒制, 麸炒减毒的效果次于滑石粉炒制的效果;潘金火等的研究也证明加入滑石粉进行炒制后马兜铃酸的量降低30%以上。在关木通的饮片炮制中, 醋炙、姜炙均能降低其中马兜铃酸A的量。有研究进一步证实了醋炙法对关木通中马兜铃酸A的去除效果较显著, 同时对浸出物中其他成分的量影响不大。在细辛的炮制中, 经碱制后细辛中马兜铃酸A的量有明显减少。王智民根据马兜铃酸的化学性质, 借鉴传统中药炮制经验, 采用正交试验等方法对关木通的碱制和醋制工艺进行优化, 达到了减毒的目的, 可减少80%的马兜铃酸A。 1.2 马中心坝底的降低 潘金火等报道了通过加入各种试剂提取对关木通饮片中马兜铃酸量的影响, 其中石灰水煮、石灰水蒸、甘草汁煮、黑豆汁煮及小苏打水煮等5种样品中马兜铃酸A的量均有显著降低 (降低幅度30%以上) , 其他炮制品中马兜铃酸A的量也有一定程度的降低, 但降低幅度差异较大。 在马兜铃科药物的炮制过程中, 加入碱性溶液后马兜铃酸的量会大幅下降, 其他具有碱性功效的辅料在不同炮制方法下均有降低马兜铃酸量的作用。醋炙法也能有效降低马兜铃酸的量, 同样可以采取此法降低马兜铃酸的量。将醋炙与碱制结合起来, 能够更有效地去除马兜铃酸, 但只能使用碳酸氢钠等碱性较小的溶液, 同时对实验中的温度也要加以严格控制, 才能获得更好的效果。 2 从和性岩—配伍 《神农本草经》最早总结了中医配伍用药的规律, 指出:“有单行者, 有相须者, 有相使者, 有相畏者, 有相恶者, 有相反者, 有相杀者, 凡此七情, 合和时视之”。配伍既能增强疗效, 也可减少毒副作用, 因而被广泛采用。马兜铃科中药多味苦、辛, 具有祛风胜湿、活络止痛、行气活血、止咳平喘、清热利水等功效。 2.1 归并对药物配伍的影响 关木通与当归、玄参、麦冬和生地等滋阴补血药分别配伍后, 马兜铃酸A的量均有不同程度降低, 其中关木通与当归配伍后, 马兜铃酸A的量降低最多, 而且随着配伍当归剂量的增加, 减毒效果逐渐增强。从中医理论上推测, 当归性温又有良好补血活血作用, 缓解了关木通的寒凉和利水伤阴。赵慧辉等也证实配伍生地可以明显降低关木通中马兜铃酸A的量。在龙胆泻肝汤拆方对比实验中得到的结果是龙胆泻肝汤全方中马兜铃酸A的量最低, 关木通+滋阴组马兜铃酸A的量也有明显降低, 所以在方剂配伍理论指导下, 通过合理配伍降低关木通的毒性是可行的。 2.2 导赤散的拆方 利用配伍降低关木通中马兜铃酸A的溶出量是降低肾毒作用的关键。在导赤散的拆方研究中证实淡竹叶与关木通配伍时可有效降低马兜铃酸A的溶出量;其他研究中也同样证实关木通与淡竹叶配伍 (1∶4) , 马兜铃酸A的溶出量明显降低, 对肾脏的损害作用明显得到抑制。 2.3 甘草酸制剂 龙胆泻肝汤拆方对比实验中证实配伍甘草后, 汤剂中马兜铃酸A的量反而增加。而另有研究证明, 甘草酸制剂 (甘利欣) 对慢性马兜铃酸肾病患者有延缓病情进展、改善预后的效果, 提出甘草酸可能是治疗慢性马兜铃酸肾病的有效药物。甘草有解百毒的作用, 甘草酸为甘草有效成分, 上述实验表明, 甘草减轻关木通毒性的机制可能不是降低配伍方剂中马兜铃酸A的溶出量, 而是作用在体内。 2.4 中药配伍对马中心铃酸a溶出量a的影响 殷书梅等研究发现, 复方南星止痛膏 (含细辛) 中未检测到马兜铃酸, 任薇等研究表明, 新生颗粒 (含细辛) 中也未检测到马兜铃酸。以上均证明中药配伍可以在一定程度上降低马兜铃酸A的溶出量。 中药配伍在中医基础理论的指导下, 作为一种减毒增效的方法沿用至今, 在用