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固体制剂体外溶出曲线的比较与评估 外阻度试验对固体制剂的重要性毫不怀疑。因此，溶解曲线的测试是评价固原产品原有质量的科学方法和方法。溶出度试验数据的准确测定和溶出曲线相似性的科学评价愈来愈受到药物制剂和药物分析工作研究的关注。 溶出曲线相似性的评价方法曾有多种,但自1999年美国FDA颁布采用?2因子比较法以来,该法已被普遍采用,具体计算公式如下: 式中,Ti和Ri分别为各取样时间点仿制制剂与参比制剂的平均溶出率,n为取样时间点个数。 但其中未说明具体的计算操作细则,且由于该法自身存在的局限性与缺陷性,导致该法极易被滥用和误用,而得出错误结论。 文献指出:计算?2因子时,选取的时间点间隔无需相等,但两制剂所取各时间点必须一致,且时间点应不少于3个;在溶出率85%以上的时间点应不多于一个,否则将会使?2因子变大。但仍未明确给出?2因子计算时的各项细则。 近期,笔者在编译日本厚生劳动省颁布的2006年版《仿制药生物等效性试验指导原则》与《固体制剂处方变更后生物等效性试验指导原则》(下文称“原则”)时,注意到就以上问题在“原则”中有详尽的阐述和诠释,尤其是对于溶出曲线的比较与评估,值得借鉴与学习。 1 缓/控释制剂p 对测定时间点,普通速释制剂与肠溶制剂为5、10、15、30、45、60、90、120 min,此后每隔1 h直至6 h止,在p H 1.2介质中为2 h;缓/控释制剂为15、30、45、60、90、120 min,3、4、5、6、8、10、12、24 h。其间,当连续两点溶出率均达85%以上且差值在5%以内时,试验则可提前结束。 2 分辨率色散的相似性确定 2.1 速尿剂和浓缩剂 2.1.1 参比制剂溶出率 参比制剂在15 min以内平均溶出率达85%以上:仿制制剂在15 min以内平均溶出率也达85%以上;或15 min时,仿制制剂与参比制剂平均溶出率的偏差小于±15%。 参比制剂在15~30 min平均溶出率达85%以上:对应于参比制剂平均溶出率分别为60%和85%两个时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±15%;或?2因子大于42。 参比制剂在30 min内平均溶出率未达85%:只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。 (1)参比制剂平均溶出率在“结束时间”内达85%以上,对应于参比制剂平均溶出率分别为40%和85%两个时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±15%;或?2因子大于42。 (2)参比制剂平均溶出率在结束时间内为50%~85%,对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±12%;或?2因子大于46。 (3)参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50%,对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±9%;或?2因子大于53。 2.1.2 原制剂的溶出率 原制剂在15 min内平均溶出率达85%以上:处方变更后制剂在15 min内平均溶出率也达85%以上;或15 min时两者平均溶出率的偏差小于±10%。 原制剂在15~30 min平均溶出率达85%以上:对应于原制剂平均溶出率分别为60%和85%两个时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±10%;或?2因子大于50。 原制剂在30 min内平均溶出率未达85%:只要满足一下任何一个条件仍可判定为相似。 (1)原制剂的平均溶出率在结束时间内达85%以上,对应于原制剂平均溶出率分别为40%和85%两个时间点,两者平均溶出率的偏差小于±10%;或?2因子大于50。 (2)原制剂平均溶出率在结束时间内为50%~85%,对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±8%;或?2因子大于55。 (3)原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%,对应于最终时间点和原制剂在最终时间点平均溶出率1/2所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差小于±6%;或?2因子大于61。 2.2 缓冲控释剂 2.2.1 参比制剂在结束时间内平均溶出率 参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上:对应于参比制剂平均溶出率分别为30%、50%和80%三个时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±10%;或?2因子大于50。 参比制剂在结束时间内平均溶出率为50%~80%:对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2时所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±8%;或?2因子大于55。 参比制剂在结束时间内平均溶出率未达50%:对应于最终时间点和参比制剂在最终时间点平均溶出率为1/2时所对应的时间点,两者平均溶出率的偏差均小于±6%;或?2因子大于61。 3 2计算时间的比率 3.1 15.30分钟的总溶出率为85%以上 3.2 释制剂为80%的情况