HER2阳性晚期结直肠癌诊疗进展 .pdfVIP

HER2 阳性晚期结直肠癌诊疗进展 结直肠癌是世界范围内高发的恶性肿瘤之一。2020 年世界卫生组 织国际癌症研究机构发布的 2020 年全球最新癌症负担数据报告显示， 结直肠癌发病率位于全部恶性肿瘤的第 3 位，在我国则仅次于肺癌， 发病率位于第 2 位，年新发病例 56 万例。复发转移是造成结直肠癌患 者死亡的重要原因，本文将对结直肠癌重要的治疗靶点之一人表皮生 长因子受体 2 （Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ， HER2 ）在结直肠癌领域的研究进展展开系统综述，并对未来的发展方 向进行展望。 原癌基因 HER2 位于 17 号染色体 q21 ，编码跨膜酪氨酸激酶受 体。HER2 与 EGFR （Epidermal Growth Factor Receptor ，表皮生长 因子受体）、HER3、HER4 共属于人表皮生长因子受体家族，通过形 成同源或异源二聚体进一步自体磷酸化胞 内酪氨酸残基从而激活下游 级联信号反应的受体酪氨酸激酶。因此 HER2 基因的过表达或扩增所 导致的酪氨酸激酶受体激活能够参与多种恶性肿瘤的发生和发展。 01 结直肠癌 HER2 的检测 应用免疫组化 （immunohistochemistry ，IHC ）检测 HER2 蛋白 表达和应用荧光原位杂交 （fluorescence in situ hybridization, FISH ） 法检测 HER2 基因扩增情况是实体肿瘤中常规的 HER2 检测方法。既 往文献报道结直肠癌中 HER2 扩增/过表达的比例在 1.3-12.4% ，当然 这些研究中对 HER2 阳性的定义并不完全一致。 2015 年 Valtorta 等人对 1000 例结肠癌肿瘤组织标本 HER2 免疫 组化及 FISH 检测 ，发现不同于胃癌 HER2 表达的高度异质性，结直肠 癌 HER2 表达同质性较高，绝大部分 HER2 阳性患者均有超过 50%的 肿瘤细胞表现为 HER2 扩增。因此本研究将免疫组化大于 50%肿瘤细 胞 HER2表达 3+的以及 HER2免疫组化 2+且 50%的肿瘤细胞 HER2 ： CEP17 ≥2 的结直肠癌定义为 HER2 阳性（后称为 HERACLES标准 ）， 该标准也被 NCCN 和 CSCO 指南作为结直肠癌 HER2 扩增的判读标准。 也有随着液体活检和新一代测序技术的不断成熟，多项研究探索 了液体活检在评估结直肠癌 HER2 状态中的价值。本中心前期研究发 现组织学 HER2 阳性晚期结直肠癌患者 ctDNA HER2 拷贝数显著高于 组织学 HER2 阴性患者。2018 年 ASCO 会议上发表一项研究应用二代 测序方法对 HERACLES 研究队列患者 ctDNA HER2 拷贝数进行检测发 现，超过 96%的患者能够通过液体活检被筛选出来，并且校正后的血 浆 HER2 拷贝数与组织学 HER2 拷贝数具有明显的相关性，ctDNA HER2 拷贝数与抗 HER2 治疗 PFS （progression free survival ，无进 展生存期）显著相关（ Spearman rank p ＜ 0.0001 ）。2019 年 ESMO 会议上发表的 TRIUMPH 研究的患者纳入标准之一即为 ctDNA HER2 扩增且 RAS 野生型。虽然目前组织学检测是更为广泛接受的 “金标准” ，但液体活检能够实时反映肿瘤变异状态并且同时检测多 基因突变 ，在经过临床疗效的验证后有望成为筛选结直肠癌 HER2 阳 性人群的新手段。 02 HER2 阳性结直肠癌临床特征及预后 既往多项研究发现，在结直肠癌中 HER2 表达状态与肿瘤原发部 位相关， PETACC-3 研究中局部进展期远段结肠癌（脾曲、降结肠、 直肠）相比于近段肠癌更容易出现 HER2 或 EGFR 基因扩增。在转移 部位上，HER2 阳性结直肠癌更容易发生脑转移 ，Tan RYC 等研究者发 现脑转移的肠癌患者约 20%合并 HER2 基因扩增，比例远高于无脑转 移的患者。此外 HER2 过表达与 KRAS/BRAF 基因状态显著相关，811 例 RAS/BRAF 野生型肠癌患者中 17 例存在 HE