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从代谢谈脂肪性肝病：疾病本源与新药终点再思考 非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver，NAFLD）的诊断依赖于肝脏脂肪变性的影像学或组织学证据，并排除引起肝脏脂肪沉积的其他因素（过量饮酒，长期使用引起肝脂肪沉积的药物，单基因遗传病等），其国际疾病分类（International Classification of Diseases，ICD）-11编码为DB92.0（non-alcoholic fatty liver disease without non-alcoholic steatohepatitis），在NAFLD中，肝脏脂肪沉积5%及以上，伴有炎症和以肝细胞气球样变为特征的肝细胞损伤，同时伴有或不伴有肝纤维化诊断为非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），ICD-11编码为DB92.1。这样的诊断具有显著的排除性特点，同时，对于疾病基本机制-胰岛素抵抗和代谢异常在肝脏的影响，并未在命名中体现。国际上部分专家在2020年提出了代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）的新命名建议，主要诊断依据是影像学诊断为肝脏脂肪沉积，伴有肥胖或超重、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或代谢失调的证据，其中的代谢失调的证据包括白人男/女腰围≥102/88 cm，亚洲人≥90/80 cm；糖尿病前期；血清C反应蛋白水平升高；高血压；高密度脂蛋白胆固醇水平降低；血浆甘油三酯水平升高；HOMA-胰岛素抵抗评分≥ 2.5。最近，国际多个学会又联合提出了新命名MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，代谢相关脂肪性肝病），和MAFLD相比，成人MASLD的诊断标准为，影像学和肝组织学脂肪变的基础上满足5个心血管代谢标准中任一即可诊断MASLD。而这5个心血管代谢标准实际上是包括了MAFLD的肥胖或超重、T2DM 、高血压、高密度脂蛋白胆固醇水平降低、血浆甘油三酯水平升高；换言之，没有保留MAFLD代谢失调证据中的腰围、糖尿病前期、血清C反应蛋白水平升高和HOMA-胰岛素抵抗评分≥2.5。两次命名的显著特点都是明确了该类疾病的本源-代谢，MASLD的命名则更加突出了可以干预的关键代谢临床参数。至此，可见，MASLD（MAFLD）是一个有可能通过对代谢障碍进行干预而改善临床结局的肝脏疾病（全身疾病在肝脏的表现）。 一、代谢障碍是NAFLD的 重要始动因素之一 很多研究已经证实代谢障碍是NAFLD的重要始动因素之一。多个NAFLD指南均提到，NAFLD和NASH的存在和严重程度主要由控制脂肪酸、二酰甘油、神经酰胺、胆固醇、磷脂和其他肝内脂质的供应和处置的因素所决定。能量过剩和脂肪组织扩张受限导致胰岛素抵抗和代谢性疾病。当能量摄入超过代谢需要和处理能力时，碳水化合物就会以膳食糖（如果糖、蔗糖和葡萄糖）的形式，通过新的脂肪生成来驱动肝内脂肪的形成和积累。并且，胰岛素抵抗在NAFLD患者中几乎普遍存在，并存在于肝脏、脂肪组织和肌肉中。碳水化合物和脂肪酸的代谢能力受抑制所产生的有毒脂质还会诱导肝细胞应激、损伤和死亡，导致纤维形成和基因组不稳定，容易导致肝硬化和肝细胞癌。因此，作为重要始动因素之一的代谢就成为诊断必须考虑的基本元素和治疗必须考虑的靶点之一。 所以，从疾病的发生来看疾病的命名，代谢障碍应该包括在疾病诊断名称中。 二、大多数NAFLD具有 肥胖、糖尿病、血脂异常等 代谢异常的存在 我国2018年版的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》就明确指出：NAFLD不仅导致肝病扶贫和死亡，还与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、T2DM、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝脏疾病以及健康体检肝酶异常的首要原因。 一项意大利队列研究，纳入309例在减肥手术时接受肝活检的受试者（19~69岁），其中T2DM患者占31.8%，在所有的糖尿病人群中，82.1%伴有NASH；而且，在T2DM患者中，NAFLD活动评分3~4分的占68.4%，5~6分的占13.7%，合计占82.1%；而在非T2DM人群中NAFLD活动评分3~4分的占53.8%，5~6分的占9%，合计仅为62.8%。 同时，在任何年龄段儿童和青少年肥胖或T2DM人群中，NAFLD的患病率达34.2%，而一般的儿童人群中仅为7.6%。 所以，从疾病的病程来看疾病的命名，代谢障碍应该包括在疾病诊断名称中。 三