第二毒理学的基本概念演示文稿.pptVIP

剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义： 有助于发现化学物的毒效应性质； 所得到的有关参数可用于比较不同化学的毒性； 有助于确定机体易感性分布； 判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据； 是安全性评价和危险性评定的重要内容。 本文档共116页；当前第61页；编辑于星期二\19点25分 * * 五、毒物兴奋效应(hormesis) Calabrese等认为剂量-反应关系既非阈值模型，也非线性模型，基本形式应该是U型。 U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。 研究表明：像氰化物、二噁英这样的剧毒毒物在低剂量也表现出hormesis效应。 反U型(除草剂/射线--植物生长)、J型(突变、畸变、癌症) 几种假设： 抵抗外来刺激、机体应激调节；(大多数学者认为较合理) 酶或受体结合位点饱和； 必需微量元素及砷、氟等本身低剂量时就有多种作用方式。 本文档共116页；当前第62页；编辑于星期二\19点25分 适宜剂量范围 正常 有 害 作 用 死亡 人 体 的 反 应 摄入剂量 必 需 元 素 非必需元素 必需元素和非必需元素的剂量反应关系 本文档共116页；当前第63页；编辑于星期二\19点25分 阈值 毒效应 阈值 毒效应 LOAEL NOAEL 本文档共116页；当前第64页；编辑于星期二\19点25分 剂量－反应曲线的类型 阈值：产生某一反应的临界剂量。 (1)无阈值化合物(零阈值化合物)：在大于零的剂量暴露下，均可能发生有害效应的化合物。主要为遗传毒性致癌物。剂量-反应曲线(或延长线)通过坐标原点。 (2)有阈值化合物：除遗传毒性致癌物外的一般化合物都有阈值。 仅在达到或大于某剂量才产生其效应，低于此阈剂量不产生效应。剂量-反应曲线呈S型或抛物线型。(单阈值化合物) (3)必需微量元素和Hormesis效应(兴奋效应)：某些物质在高剂量下产生有害效应，在低剂量时却具有某种有益的效应或适当的刺激(兴奋)作用。剂量-反应曲线呈U型。(双阈值化合物) 本文档共116页；当前第65页；编辑于星期二\19点25分 化学物质的结构是决定毒性的物质基础 1、同系物的碳原子数和结构的影响 碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大学不成环化合物 碳原子数相同时，不饱和键增加毒性增加 第三节、结构-活性关系 本文档共116页；当前第66页；编辑于星期二\19点25分 取代基不同毒性不同 苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性肾毒性；苯胺有形成高铁血红蛋白的作用；硝基苯、卤代苯肝毒性 烷烃的氢被卤素取代，毒性增强： CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 有机磷杀虫剂：对硫磷氧化为对氧磷，毒性增强 四种黄曲霉素毒性 本文档共116页；当前第67页；编辑于星期二\19点25分 同系物的碳原子数和结构的影响 异构体和立体构型的影响(六六六) 带两个基团的苯环化合物毒性：对位临位间位；分子对称的不对称的 酶代谢底物或产物常具有构像选择性，不同的同分异构物代谢比率可能不同。 研究化学物结构与毒性作用间的关系，已成为预测毒理学的重要组成部分，即SAR、QSAR研究。 局部研究 全面研究 本文档共116页；当前第68页；编辑于星期二\19点25分 第四节、时间-反应关系 潜伏期：单次剂量或短期暴露致癌物后，至出现第一个临床症状/体征(肿瘤)所需的时间。时间取决于暴露剂量 效应持续时间：仅用于停止暴露后的可逆效应。 延迟效应：有些物质的效应只有在长期暴露后才出现，不是因为物质需要在生物中蓄积，而是毒效应出现前必须有效应蓄积 暴露时间与浓度：引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定关系。累积将与C和t成比例。矩形面积代表同样毒效应。 本文档共116页；当前第69页；编辑于星期二\19点25分 (一)选择性毒性(selective toxicity ) 定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。 化学毒物出现选择毒性的原因： ①物种和细胞学差异(动、植物细胞) ②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异(磺胺类药物抗菌机理) ③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 ④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异 第五节、选择性毒性、靶器官和高危险人群 本文档共116页；当前第70页；编辑于星期二\19点25分 * * 靶器官 (target organ)： 定义：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。